[發明專利]一種頭孢妥侖匹酯的制備方法

有效

• 申請號: 201811555437.6
• 申請日: 2018-12-19
• 公開（公告）號: CN109369681B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 金聯明;何健;門萬輝;鄒菁
• 申請（專利權）人: 湖北凌晟藥業有限公司;武漢工程大學
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/24
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 郝偉

本發明涉及抗生素的制備技術領域，具體公開一種頭孢妥侖匹酯的制備方法，以7?氨基?3?氯甲基?3?頭孢烯?4?羧酸為起始原料，經先用特戊酸碘甲酯與結構中的羧基反應，然后再進行氯甲基的醛基化反應、格氏反應、脫水后得7?ATCA的三甲基乙酰氧基甲基酯，再使之與2?甲氧基亞氨基?2?(2?氨基噻唑?4?基)乙酸進行酰胺化得到頭孢妥侖匹酯。本發明方法收率高，成本低，耗時短，且更為環保。

技術領域

本發明涉及抗生素制備技術領域，具體涉及一種頭孢妥侖匹酯的制備方法。

背景技術

頭孢妥侖匹酯為第三代頭孢菌素類抗生素，由日本明治制果公司開發，于1994年在日本上市，2001年4月在中國上市，商品名為美愛克(Meiact)，對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社區獲得性呼吸道感染療效顯著，特別是對耐青霉素肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及一些產酶菌均顯示出卓越的抗菌活性。頭孢妥侖匹酯的結構式如下：

目前頭孢妥侖匹酯的合成方法中，頭孢母核和噻唑環之間的烯鍵大多是由磷葉立德和醛反應生成，這種方法雖然反應簡單，但需要使用有毒的三苯基膦，且wittig反應收率較低，耗時較長，構型選擇性較差，同時反應生成的固廢三苯基氧磷不好利用，只能作固廢處理增加了成本。

發明內容

針對現有技術存在的以上問題，本發明提供一種收率高、耗時短、純度高且環境友好的頭孢妥侖匹酯的制備方法。

為達到上述發明目的，本發明采用了如下的技術方案：

一種頭孢妥侖匹酯的制備方法，其步驟如下：

(1)以7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(Ⅰ)為起始原料，堿性條件下，在有機溶劑中與特戊酸碘甲酯回流反應，生成7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)；

(2)7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)在有機溶劑中和烏洛托品反應，將氯甲基醛基化得醛基化產物(Ⅲ)；

(3)4-甲基-5-氯甲基噻唑(Ⅳ)和鎂加熱至回流，引發后與醛基化產物(Ⅲ)反應，水解得到化合物(Ⅴ)；

(4)化合物(Ⅴ)脫水得7-ATCA的三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅵ)；

(5)化合物(Ⅵ)與2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ)反應得目標產物頭孢妥侖匹酯。

反應過程如下式所示：

進一步地，步驟(1)中，所述有機溶劑為甲苯，所述的堿為氫氧化鈉，化合物(Ⅰ)、特戊酸碘甲酯和氫氧化鈉的摩爾比為1:(1～1.5):(1.2～1.5)，回流反應時間1～2h。

進一步地，步驟(2)中，所述有機溶劑為乙酸酐，化合物(Ⅰ)和烏洛托品的摩爾比為1:1.2～1.5，反應溫度20～30℃，反應時間2～4h。

進一步地，步驟(3)的溶劑為四氫呋喃，化合物(Ⅲ)、鎂及化合物(Ⅳ)的摩爾比為1:(1.1～1.2):(1～1.5)。

進一步地，步驟(4)中，所述脫水是在甲苯溶劑中化合物(Ⅴ)與對甲苯磺酸反應脫水，對甲苯磺酸的加入量為化合物(Ⅴ)質量的10～15％，回流反應1～2h。

進一步地，步驟(5)所述反應的溶劑為二氯甲烷，在N,N'-二環己基碳酰亞胺和4-二甲氨基吡啶存在下反應，化合物(Ⅵ)、2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ)、N,N'-二環己基碳酰亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的摩爾比為1:(1～1.2):(1～1.5):(0.1～0.3)。