[發(fā)明專利]一種頭孢妥侖匹酯的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811555437.6 | 申請日： | 2018-12-19 |
| 公開（公告）號： | CN109369681B | 公開（公告）日： | 2020-04-28 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 金聯(lián)明;何健;門萬輝;鄒菁 | 申請（專利權(quán)）人： | 湖北凌晟藥業(yè)有限公司;武漢工程大學(xué) |
| 主分類號： | C07D501/04 | 分類號： | C07D501/04;C07D501/24 |
| 代理公司： | 石家莊國為知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 13120 | 代理人： | 郝偉 |
| 地址： | 441141 湖北省*** | 國省代碼： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 頭孢 妥侖匹酯 制備 方法 | ||
1.一種頭孢妥侖匹酯的制備方法，其特征在于步驟如下：
(1)以7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(Ⅰ)為起始原料，堿性條件下，在有機溶劑中與特戊酸碘甲酯回流反應(yīng)，生成7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)；
(2)7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)在乙酸酐中和烏洛托品反應(yīng)，將氯甲基醛基化得醛基化產(chǎn)物(Ⅲ)；
(3)4-甲基-5-氯甲基噻唑(Ⅳ)和鎂加熱至回流，引發(fā)后與醛基化產(chǎn)物(Ⅲ)反應(yīng)，水解得到化合物(Ⅴ)；
(4)化合物(Ⅴ)脫水得7-ATCA的三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅵ)；
(5)化合物(Ⅵ)與2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ)反應(yīng)得目標產(chǎn)物頭孢妥侖匹酯；
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖匹酯的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述有機溶劑為甲苯，所述的堿為氫氧化鈉，化合物(Ⅰ)、特戊酸碘甲酯和氫氧化鈉的摩爾比為1:(1～1.5):(1.2～1.5)，回流反應(yīng)時間1～2h。
3.如權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖匹酯的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述化合物(Ⅰ)和烏洛托品的摩爾比為1:(1.2～1.5)，反應(yīng)溫度20～30℃，反應(yīng)時間2～4h。
4.如權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖匹酯的制備方法，其特征在于：步驟(3)的溶劑為四氫呋喃，化合物(Ⅲ)、鎂及化合物(Ⅳ)的摩爾比為1:1.1～1.2:1～1.5。
5.如權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖匹酯的制備方法，其特征在于：步驟(4)中，所述脫水是在甲苯溶劑中化合物(Ⅴ)與對甲苯磺酸反應(yīng)脫水，對甲苯磺酸的加入量為化合物(Ⅴ)質(zhì)量的10～15％，回流反應(yīng)1～2h。
6.如權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖匹酯的制備方法，其特征在于：步驟(5)所述反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷，在N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺和4-二甲氨基吡啶存在下反應(yīng)，化合物(Ⅵ)、2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ)、N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1:(1～1.2):(1～1.5):(0.1～0.3)。
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