[發明專利]一種兩面針堿衍生物的合成方法及其抗腫瘤應用

在審

• 申請號: 201811552900.1
• 申請日: 2018-12-19
• 公開（公告）號: CN109369526A
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 秦舒琴;宋靜茹;李海云;李典鵬
• 申請（專利權）人: 桂林理工大學;廣西壯族自治區中國科學院廣西植物研究所
• 主分類號: C07D221/12
• 分類號: C07D221/12;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種兩面針堿衍生物的制備方法與應用，涉及有機合成技術領域，具體涉及天然產物化合物兩面針堿衍生物的有機化學合成方法。實驗證明，本發明的兩面針堿衍生物具有較好的抗腫瘤活性，對HepG2、A549、H460、CNE1癌細胞株都有明顯的抑制作用，可用于抗腫瘤藥物先導化合物的研究。此外，本發明提供的兩面針堿衍生物合成方法，原料易得，合成路線簡單，易于操作。

技術領域

本發明所屬有機合成技術領域，特別涉及一種兩面針堿衍生物的制備方法及其抗腫瘤應用。

背景技術

兩面針(Zanthoxylum nitidum)又名入地金牛、蔓椒、雙面針等，為蕓香科花椒屬藤本植物。在我國主要分布于華南地區。其中以廣西的資源最為豐富，為兩面針的道地藥材產區。

兩面針堿(nitidine)主要從兩面針植物的根部提取分離得到。從結構上看它是由四個環組成，苯環和菲啶環并聯在一起，形成共軛的平面結構。近年來的研究發現，兩面針堿對肝癌、肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等都有顯著的功效，成為開發新藥的重要先導化合物，吸引了許多化學家對兩面針堿類化合物的研究。但由于兩面針堿本身水溶性差、生物利用率低，大規模生成效率低、成本高，限制了兩面針堿的成藥性，不利于系統研究和臨床使用。因此，對其化學結構進行改造成為了人們關注的焦點，特別是定點取代衍生物。本發明希望通過結構改造和修飾克服這些缺陷，改善成藥性，提高抗腫瘤活性，降低毒性。兩面針堿的B環上N-5、C-6位是重要的可修飾位，在保留兩面針堿異喹啉環結構的基礎上，簡化其母核，設計合成一些結構簡化的類似物，能夠獲得一系列具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗HIV等活性的衍生物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型兩面針堿衍生物合成方法及抗腫瘤應用。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種兩面針堿衍生物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-3,8,9-三甲氧基菲啶(6)，其結構式如下：

本發明提供了如下所述的兩面針堿衍生物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-3,8,9-三甲氧基菲啶(6)的合成方法，包括以下步驟：

1)以2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸為起始原料，與間氨基苯基醚在有機溶劑中反應得到2-溴-4,5-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1)；

2)2-溴-4,5-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺在有機溶劑中引入氮原子的保護基得到中間體(2)；

3)中間體(2)在有機溶劑中發生偶聯反應成環得到關鍵中間體3,8,9-三甲氧基-5-(4-甲氧基芐基)菲啶-6-酮(3)；

4)關鍵中間體3,8,9-三甲氧基-5-(4-甲氧基芐基)菲啶-6-酮(3)在酸性條件下脫保護得到產物3,8,9-三甲氧基菲啶-6(5H)-酮(4)；

5)3,8,9-三甲氧基菲啶-6(5H)-酮(4)在氯化劑的作用下發生氯代反應得到產物6-氯-3,8,9-三甲氧基菲啶(5)；

6)6-氯-3,8,9-三甲氧基菲啶(5)發生取代反應得到目標產物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-3,8,9-三甲氧基菲啶(6)，合成路線見下所示：

在上述合成路線中，有機溶劑可以根據反應的需求，從N,N-二甲基甲酰胺(縮寫：DMF)、二氯甲烷中選取。反應溫度可根據反應類型適當選取。反應時間可通過薄層色譜監控原料情況得出。

本發明所述的兩面針堿衍生物的合成方法，具體包括以下步驟：

1)取2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸，加入氯化亞砜進行反應，反應物除去溶劑得中間體酰氯，將酰氯用二氯甲烷溶解后加入間氨基苯甲醚，經親核取代反應得到酰胺(1)；