[發明專利]一種鹽酸雷尼替丁化合物及其藥物組合物

在審

• 申請號: 201811552643.1
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN109456290A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 曾藝;楊三明;胡成忠
• 申請（專利權）人: 湖北美林藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/52
• 分類號: C07D307/52;A61K31/341;A61K9/08;A61K47/02;A61P1/04
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本發明涉及一種鹽酸雷尼替丁化合物及其藥物組合物。所述的鹽酸雷尼替丁化合物為晶體。所述藥物組合物由本發明所述鹽酸雷尼替丁化合物制備而成的鹽酸雷尼替丁注射劑（規格為2ml:50mg或5ml:50mg）、片劑或膠囊劑。本發明制備的鹽酸雷尼替丁化合物純度高、穩定性好，鹽酸雷尼替丁藥物組合物穩定性好。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種鹽酸雷尼替丁化合物及其藥物組合物。

背景技術

鹽酸雷尼替丁：化學名： N'-甲基-N-[2-[[[5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽，為強效組胺H2受體拮抗劑。雷尼替丁與西咪替丁一樣是目前應用最廣泛的治療潰瘍病的藥品。由英國葛蘭素史克公司開發。1976年由英國普賴斯等合成，作用比西咪替丁強5～8倍，且作用時間更持久。能有效地抑制組胺、五肽胃泌素和氨甲酰膽堿刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸過多、燒心的治療。目前廣泛應用于緩解胃酸過多所致的胃痛、胃灼熱感（燒心）、反酸的防治。常用劑型有注射劑、片劑、膠囊劑等。

鹽酸雷尼替丁遇熱、濕、空氣極不穩定，產品易被氧化且高熱時易分解變質。由于原料藥很容易吸潮，導致變色，穩定性差等原因，嚴重影響了制劑產品質量，給制劑的生產增加了難度，同時也給用藥安全造成一定的風險，因為鹽酸雷尼替丁不穩定同時雷尼替丁在臨床使用上又有積極療效，因此研究一種更加穩定的鹽酸雷尼替丁化合物對于鹽酸雷尼替丁的應用有積極作用。本發明人在長期對鹽酸雷尼替丁的大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的鹽酸雷尼替丁化合物，該化合物具有極高的質量穩定性，增加了用藥的安全性，明顯優于現有技術，同時研究出穩定性極高的鹽酸雷尼替丁藥物組合物，明顯優于現有技術。

發明內容

本發明提供一種穩定的鹽酸雷尼替丁化合物。

本發明提供的鹽酸雷尼替丁化合物結構式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

所述的鹽酸雷尼替丁化合物為晶體，采用X- 射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2θ±0.2°8.3°、14.5°、15.3°、16.4°、16.7°、19.3°、20.2°、20.8°、20.9°、23.4°、24.1°、25.8°、27.5°、32.0°、35.1°、35.2°、36.3°顯示。

所述的鹽酸雷尼替丁化合物的X射線粉末衍射圖見圖1。

所述的鹽酸雷尼替丁化合物的熔點為142～147℃。

本發明所述的鹽酸雷尼替丁化合物制備方法包括如下步驟：

1、將鹽酸雷尼替丁原料按重量體積比（g/ml）1:7溶于體積比為4:6的水和甲醇的混合溶液中。

2、保持溶液溫度為22℃～27℃，在120～130轉/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以100ml～150ml/min速度往步驟1中的溶液加入體積為步驟1中水和甲醇混合溶液6倍的體積比為5:5的異丙醇和無水乙醇混合溶液，混合溶液加完后停止攪拌，以0.4～0.5℃/min速度降溫至－4℃～－6℃，靜置養晶2小時，過濾，得濾餅。

3、將步驟2中過濾得到的濾餅用2倍重量的無水乙醇洗滌1次，50℃～55℃減壓干燥4小時，即得到所述的鹽酸雷尼替丁化合物。

本發明所述鹽酸雷尼替丁化合物制備過程中的鹽酸雷尼替丁原料為市售原料藥。

需要說明的是，一種晶型的形成受很多因素的影響，反應溫度、時間、攪拌轉速、反應物濃度、結晶條件控制等任何一個因素即使發生很小的變化就可能產生預想不到的變化，本發明人在研究過程中經歷很多失敗，但最終花費了大量精力來研究控制細節，終于得到本發明所述的鹽酸雷尼替丁化合物，以上本發明所述的化合物制備過程中的每一個控制要點對結果至關重要。