[發(fā)明專利]一種制備去氫甲基睪丸素的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811550158.0
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN109369760B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 左前進;吳來喜;羊向新
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 長沙歐諾專利代理事務(wù)所(普通合伙) 43234
• 代理人: 歐穎

本發(fā)明提供一種制備去氫甲基睪丸素的方法，所述方法包括先采用營養(yǎng)培養(yǎng)基和一種或多種微生物菌種使得植物甾醇經(jīng)微生物發(fā)酵后制備得到1，4?雄二烯二酮即IDD，再以所述IDD為原料，在甲基鹵化鎂、有機溶劑和酸存在下，在17位引入α?CH₃和β?OH，制備得到所述去氫甲基睪丸素。本發(fā)明以IDD為原料制備去氫甲基睪丸素，相對以薯蕷皂素作原料的傳統(tǒng)方法，原料來源廣泛，工藝經(jīng)濟環(huán)保，生產(chǎn)成本大幅下降。本發(fā)明方法與傳統(tǒng)生產(chǎn)方法相比，合成路線短，工藝簡便環(huán)保，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好，以目前原材料價格計算，生產(chǎn)原料成本降低40?45％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于甾體激素藥物的制備工藝技術(shù)，具體涉及到一種制備蛋白同化激素藥物去氫甲基睪丸素的方法。

背景技術(shù)

去氫甲基睪丸素是一種蛋白同化激素藥物，兼具雄激素作用，臨床上主要用于燒傷、創(chuàng)傷及術(shù)后治療，兒童營養(yǎng)不良的治療等，也用于治療再生障礙性貧血、慢性消耗性疾病的恢復(fù)期及長期或大量應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素的病人等，市場具大。

去氫甲基睪丸素的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經(jīng)保護、氧化、裂解、消除，獲得的關(guān)鍵中間體醋酸妊娠雙烯醇酮(簡稱雙烯)為原料，經(jīng)肟化、貝克曼重排、酸水解等3步反應(yīng)制得醋酸去氫表雄酮，然后由去氫表雄酮再經(jīng)格氏反應(yīng)、堿水解、奧氏氧化、DDQ 1位脫氫等4步反應(yīng)制得去氫甲基睪丸素，其合成路線見附圖1。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、貝克曼重排、酸、堿水解、DDQ脫氫反應(yīng)等工藝，產(chǎn)生廢水較多，不易處理，易污染環(huán)境；生產(chǎn)中采用的奧氏氧化工藝，需用水蒸汽蒸餾，水耗、能耗大。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物，也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導(dǎo)致皂素、雙烯的生產(chǎn)成本成倍增長，致使去氫甲基睪丸素的生產(chǎn)成本與市場價格大幅增長，業(yè)已對全球去氫甲基睪丸素藥物市場產(chǎn)生了重大影響。

根據(jù)產(chǎn)品去氫甲基睪丸素的結(jié)構(gòu)特點，具體說來，去氫甲基睪丸素的制備有三個關(guān)鍵點，第一點是將原料中第17位的酮基轉(zhuǎn)化為α-CH₃和β-OH；第二點是在第4位上引入雙鍵；第三點是在第1位上引入雙鍵。最傳統(tǒng)的生產(chǎn)去氫甲基睪丸素的方法是使用雙鍵在5位上的醋酸去氫表雄酮為原料，先在17位上引入α-CH₃和β-OH，再在3位引入酮基的同時在4位引入雙鍵，最后在1位上引入雙鍵得到去氫甲基睪丸素，即如本發(fā)明圖1所示方案。在本申請人的在先發(fā)明CN201710754305中公開了另一種去氫甲基睪丸素的制備方案，具體是使用17位上已經(jīng)引入α-CH₃和β-OH的美雄諾龍為原料，先在1位和4位形成雙溴美雄諾龍，再在1位和4位形成雙鍵得到去氫甲基睪丸素。

但本領(lǐng)域仍然需要更為優(yōu)異的去氫甲基睪丸素的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

而本發(fā)明的方案卻是直接使用1位和4位已經(jīng)形成雙鍵的IDD為原料，在17位上去掉酮基而引入α-CH₃和β-OH，一步得到去氫甲基睪丸素。

因此，本發(fā)明提供一種制備去氫甲基睪丸素的方法，所述方法包括先采用營養(yǎng)培養(yǎng)基和一種或多種微生物菌種使得植物甾醇經(jīng)微生物發(fā)酵后制備得到1，4-雄二烯二酮即IDD，再以所述IDD為原料，在甲基鹵化鎂、有機溶劑和酸存在下，在17位引入α-CH₃和β-OH，制備得到所述去氫甲基睪丸素。

在一種具體的實施方式中，所述甲基鹵化鎂為甲基氯化鎂、甲基溴化鎂或甲基碘化鎂。

在一種具體的實施方式中，所述有機溶劑為甲苯、苯、氯仿、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或幾種，優(yōu)選四氫呋喃。

在一種具體的實施方式中，所述酸為有機酸或無機酸，且優(yōu)選為醋酸、對甲苯磺酸、鹽酸和硫酸中的一種，更優(yōu)選鹽酸。