[發明專利]一種地馬孕酮醋酸酯產品的制備方法

在審

• 申請號: 201811550147.2
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN109369763A
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 謝來賓;吳來喜;胡愛國
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J41/00;C07J71/00
• 代理公司: 長沙歐諾專利代理事務所(普通合伙) 43234
• 代理人: 歐穎

本發明提供一種地馬孕酮醋酸酯產品的制備方法，包括采用IDD為原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有機溶劑中與丙酮氰醇在堿催化下發生反應，在17位引入β?羥基與α?氰基，得到羥氰物；然后將羥氰物在甲基鹵化鎂、第二有機溶劑和酸存在下，制備得到1,6?雙脫氫?17a?羥基黃體酮；再合成6位環氧物，其后合成6位氯化物得到地馬孕酮，最后17位酯化得到所述地馬孕酮醋酸酯；再將得到的地馬孕酮醋酸酯在C4以下低碳醇中以活性炭加熱回流脫色并重結晶，得地馬孕酮醋酸酯產品。本發明方法相對于地馬孕酮醋酸酯的傳統合成方法，具有工藝操作簡便，生產經濟環保，合成總收率高，產品質量好，生產成本低等諸多優點。

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物的制備工藝，具體涉及到一種孕激素藥物地馬孕酮醋酸酯產品及其中間體地馬孕酮的制備方法。

背景技術

地馬孕酮醋酸酯，化學名為：6-氯-17a-乙酰氧基-孕甾-1，4,6-,三烯-3,20-二酮，是一種高效孕激素藥物，具有較強的促排乳作用，臨床上主要用于排乳不暢的生育女性在哺乳期間促進排乳。其應用最多的是在牛、羊養殖中用于促進奶牛、奶羊排乳，由于效果好，副作用低，市場應用前景廣闊。地馬孕酮醋酸酯的傳統生產方法，是以17a羥基黃體酮為原料，經醋酸酐雙乙?；劬然?，原甲酸三乙酯醚化，DDQ(或四氯苯醌)脫氫等四步反應先制得醋酸氯地孕酮，然后在此基礎上用DDQ在1位脫氫，制得地馬孕酮醋酸酯，其合成路線見附圖1。該法在制備醋酸氯地孕酮時，以17a-羥基黃體酮為原料，采用雙乙?；c氯化反應一鍋煮，操作簡便，但雜質多，純度差。醚化與脫氫反應，上海華聯制藥用苯做醚化反應溶劑，用DDQ做脫氫反應試劑，有毒，且環保很難處理。采用低溫脫氫工藝，加上中間體純度差，造成產品純度低，雜質很多，需要柱層析才能提純，合成重量總收率只有27％，成本很高。湖北醫藥工業研究所采用一鍋煮工藝醚化與脫氫，以氯仿做溶劑，四氯鄰苯醌做脫氫劑，避免了使用有毒的苯和DDQ，合成重量總收率提高到了48％，但要使用大量氯仿，反應雜質多，也要柱層析才能提純。最后制備地馬孕酮醋酸酯時，采用DDQ在二氧六環中將醋酸氯地孕酮1位脫氫來制得地馬孕酮醋酸酯，環保也很難處理，整過工藝中存在副反應多，雜質多，產品純度低，環保處理很難，生產成本高等諸多問題。

因此，本領域需要一種新的制備地馬孕酮醋酸酯及其中間體地馬孕酮的方法。

發明內容

因此，本發明提供一種地馬孕酮醋酸酯產品的制備方法，所述方法包括采用1，4-雄二烯二酮即IDD為原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有機溶劑中與丙酮氰醇在堿催化下發生反應，在17位引入β-羥基與α-氰基，得到羥氰物；然后將羥氰物在甲基鹵化鎂、第二有機溶劑和酸存在下，制備得到1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮；再合成6位環氧物，其后合成6位氯化物得到地馬孕酮，最后17位酯化得到所述地馬孕酮醋酸酯；再將得到的地馬孕酮醋酸酯在C4以下低碳醇中以活性炭加熱回流脫色并重結晶，得地馬孕酮醋酸酯產品。

在一種具體的實施方式中，所述第一有機溶劑為丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一種或幾種，優選所述第一有機溶劑為甲醇。

在一種具體的實施方式中，所述堿為有機堿或無機堿，優選為吡啶、三乙胺、碳酸鈉和氫氧化鈉中的一種或多種，更優選碳酸鈉。

在一種具體的實施方式中，所述第二有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一種或幾種，優選所述第二有機溶劑為THF。

在一種具體的實施方式中，所述酸為有機酸或無機酸，優選為醋酸、對甲苯磺酸、鹽酸和硫酸中的一種或多種，更優選鹽酸。

在一種具體的實施方式中，IDD反應生成羥氰物的步驟中反應溫度為10～100℃，羥氰物反應生成1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮的步驟中反應溫度為30～100℃，且反應過程中包括先向第二有機溶劑和羥氰物中添加甲基鹵化鎂發生格氏加成反應，再添加酸將格氏加成反應得到的格氏物水解，然后減壓回收有機溶劑和加水進行水析后得到所述1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮。