[發(fā)明專利]一種地馬孕酮醋酸酯產(chǎn)品的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811550147.2
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN109369763A
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝來賓;吳來喜;胡愛國
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J41/00;C07J71/00
• 代理公司: 長沙歐諾專利代理事務(wù)所(普通合伙) 43234
• 代理人: 歐穎

1.一種地馬孕酮醋酸酯產(chǎn)品的制備方法，所述方法包括采用1，4-雄二烯二酮即IDD為原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有機溶劑中與丙酮氰醇在堿催化下發(fā)生反應(yīng)，在17位引入β-羥基與α-氰基，得到羥氰物；然后將羥氰物在甲基鹵化鎂、第二有機溶劑和酸存在下，制備得到1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮；再合成6位環(huán)氧物，其后合成6位氯化物得到地馬孕酮，最后17位酯化得到所述地馬孕酮醋酸酯；再將得到的地馬孕酮醋酸酯在C4以下低碳醇中以活性炭加熱回流脫色并重結(jié)晶，得地馬孕酮醋酸酯產(chǎn)品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一有機溶劑為丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一種或幾種，優(yōu)選所述第一有機溶劑為甲醇。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述堿為有機堿或無機堿，優(yōu)選為吡啶、三乙胺、碳酸鈉和氫氧化鈉中的一種或多種，更優(yōu)選碳酸鈉。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一種或幾種，優(yōu)選所述第二有機溶劑為THF。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸為有機酸或無機酸，優(yōu)選為醋酸、對甲苯磺酸、鹽酸和硫酸中的一種或多種，更優(yōu)選鹽酸。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，IDD反應(yīng)生成羥氰物的步驟中反應(yīng)溫度為10～100℃，羥氰物反應(yīng)生成1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮的步驟中反應(yīng)溫度為30～100℃，且反應(yīng)過程中包括先向第二有機溶劑和羥氰物中添加甲基鹵化鎂發(fā)生格氏加成反應(yīng)，再添加酸將格氏加成反應(yīng)得到的格氏物水解，然后減壓回收有機溶劑和加水進行水析后得到所述1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在合成6位環(huán)氧物的步驟中，包括將1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮溶入第三有機溶劑中，加過氧酸反應(yīng)制備得到所述環(huán)氧物；在由環(huán)氧物合成氯化物即地馬孕酮的步驟中，包括將環(huán)氧物溶入第四有機溶劑中，加氯化氫氣體反應(yīng)制備得到所述地馬孕酮；在由地馬孕酮合成地馬孕酮醋酸酯的步驟中，包括將地馬孕酮溶入第五有機溶劑中，加醋酸酐和強酸催化劑反應(yīng)制備得到所述地馬孕酮醋酸酯。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述第三有機溶劑選自甲醇、乙醇、DME、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一種或兩種，所述過氧酸為過氧乙酸、過氧苯甲酸、鄰過氧苯甲酸酐中的一種；所述第四有機溶劑選自冰醋酸、C4以下低碳醇、乙醚、DMF、DME、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種；所述第五有機溶劑為選自甲苯、氯仿、冰醋酸、二氧六環(huán)、DME、乙酸乙酯中的一種，所述強酸催化劑為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸中的一種。