[發明專利]一種共遞送NO供體和納米藥物的納米共遞送系統

在審

• 申請號: 201811543145.0
• 申請日: 2018-12-17
• 公開（公告）號: CN109395087A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 方超;董霄;陸琴
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院
• 主分類號: A61K47/52
• 分類號: A61K47/52;A61K47/60;A61K47/69;A61K9/51;A61K47/04;A61K47/10;A61K33/00;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明涉及一種共遞送NO供體和納米藥物的納米共遞送系統，包括：納米載體、NO供體和納米藥物；其中，所述納米載體為介孔二氧化硅納米粒，所述NO供體是亞硝基硫醇，鍵連在納米載體表面，所述納米藥物裝載在納米載體的介孔孔道內部。本發明還涉及上述共遞送系統的制備方法及其在促進納米藥物在腫瘤組織深部滲透的應用。靜脈給藥以后，本發明的納米共遞送系統通過EPR效應聚集在腫瘤組織中，亞硝基硫醇分解釋放NO，通過NO→ONOO^?→MMP通路增強MMP表達和活性，降解腫瘤基質膠原，促進納米藥物深部腫瘤組織滲透，增強抗腫瘤療效。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地說，是一種能促進納米藥物在腫瘤組織中深部滲透的共遞送NO供體和納米藥物的納米共遞送系統。

背景技術

當前，基于納米技術的腫瘤靶向治療是腫瘤基礎和臨床研究的熱點。與傳統小分子化療藥物相比，納米藥物可提高小分子化療藥物的溶解度和化學穩定性、延長血漿半衰期、改善藥物代謝動力學行為、實現藥物的靶向遞送。納米藥物腫瘤靶向治療的藥理學基礎是腫瘤組織特有的“增強的滲透和滯留”效應(enhanced permeation and retentioneffect，即EPR效應)。實體瘤的病理生理特征與正常組織器官相比顯著不同，具體表現為腫瘤血管生長迅速，外膜細胞缺乏，基底膜變形，淋巴管道回流系統缺損和大量血管滲透性調節劑的生成。這些生理性變化有利于迅速增長的腫瘤組織獲取大量營養物質和氧氣，同時這也導致了腫瘤血管滲透性的增加，納米藥物可穿透腫瘤缺損的血管內皮細胞間隙進入腫瘤組織，并由于清除障礙而高濃度長時間蓄積在腫瘤組織中，發揮抗腫瘤作用。FDA已經批準上市了多種抗腫瘤納米藥物，如阿霉素脂質體(Doxil)、白蛋白結合紫杉醇納米粒(Abraxane)、伊立替康脂質體(Onivyde)等。然而，這些納米藥物臨床應用的效果并不理想，臨床獲益僅表現為藥物的全身毒性的降低，對患者生存期的延長作用卻十分有限。

深入研究發現，納米藥物雖可通過EPR效應聚集在腫瘤部位，卻大多數僅停留在腫瘤血管周邊，進一步向腫瘤組織深部滲透的作用很弱，導致療效不佳，這也成為限制納米藥物臨床轉化的瓶頸問題。腫瘤細胞外基質是由膠原(collagen)、透明質酸(hyaluronan)等成分復雜裝配而成，這一結構嚴重阻礙了納米藥物在腫瘤組織中的深部滲透，導致無法對處于深部腫瘤微環境(低pH、低pO₂)中的腫瘤細胞進行有效殺傷。相反，由于滲透不佳導致的腫瘤細胞低劑量藥物暴露也會誘導產生更加惡性的抵抗表型。一項較早期的經典研究工作表明，通過EPR效應聚集在腫瘤組織中的Doxil僅被限制在腫瘤血管周邊，無法滲透穿過細胞外基質進入腫瘤組織深部。這一表觀的納米藥物腫瘤靶向分布“掩蓋”了深部腫瘤細胞缺乏有效藥物暴露的微觀困境。

當前，促進納米藥物腫瘤組織深部滲透的策略主要有以下2種：(1)構建粒徑可轉換刺激響應型的納米藥物。研究發現，納米粒在腫瘤基質中的滲透能力與粒徑成反比關系，粒徑越小，腫瘤基質對納米粒子滲透的阻礙越小，滲透能力越強。納米藥物集聚在腫瘤組織中以后，可響應內源性(如MMP-2、低pH)或外源性(如光)的刺激信號，實現粒徑由大(如100nm)到小(如～20nm)的轉變，顯著增強向腫瘤組織深部的滲透作用。(2)耗減(deplete)腫瘤細胞外基質(膠原、透明質酸等)，減少納米藥物的滲透阻力。有研究將菠蘿蛋白酶(bromelain)或透明質酸酶(hyaluronidase)修飾在納米藥物的表面，通過酶對基質中膠原和透明質酸的水解“掃清”了納米藥物在腫瘤組織深部滲透的障礙。另有研究通過合并使用氯沙坦(losartan)以降解腫瘤膠原或靜脈注射PEG化的透明質酸酶(PEGPH20)來消融(ablate)腫瘤基質中的HA，減少納米藥物間質中擴散的物理障礙，增強納米藥物在腫瘤組織中的滲透和分布。