[發明專利]叔丁基-1-甲基-5-氧亞基三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制備方法

在審

• 申請號: 201811539869.8
• 申請日: 2018-12-17
• 公開（公告）號: CN109503579A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: 蔣欣欣;周強;任文武;李紅;何米娜;李慶攀;吳東平;何華敬;安自強;劉月領;吳艷;何燕平;焦家盛;于凌波;馬汝建
• 申請（專利權）人: 天津藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種叔丁基?1?甲基?5?氧亞基?1,4,9?三氮雜螺[5.5]十一烷?9?甲酸基酯的制備方法，主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。本發明共分兩步：第一步，乙二胺和芐基三乙基氯化銨加入二氯甲烷中；5?20℃將氫氧化鈉水溶液滴加到反應液中；攪拌反應，然后將N?叔丁氧羰基?4?哌啶酮溶于二氯甲烷后加氯仿的混合物滴加到上述反應液中，反應得到化合物2；第二步，將化合物2溶于甲醇中，加入甲醛水溶液和乙酸；0℃下加入氰基硼氫化鈉；混合物攪拌反應，反應結束，處理純化得到最終產物。本發明獲得的化合物為許多藥物的合成提供了有用的中間體或產品。

技術領域

本發明涉及叔丁基-1-甲基-5-氧亞基三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯，即叔丁基-1-甲基-5-氧亞基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯(CAS: 1263177-81-6)的制備方法。

背景技術

叔丁基-1-甲基-5-氧亞基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前關于叔丁基-1-甲基-5-氧亞基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成報道很少，類似文獻反應存在一定的危險性且路線長，收率較低。因此需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制,收率較高的叔丁基-1-甲基-5-氧亞基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制備方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種叔丁基-1-甲基-5-氧亞基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制備方法，包括以下步驟，本發明分兩步，第一步，乙二胺和芐基三乙基氯化銨加入二氯甲烷中；5-20℃將氫氧化鈉水溶液滴加到反應液中；攪拌反應，然后將N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于二氯甲烷后加氯仿的混合物滴加到上述反應液中，反應得到化合物2。第二步，將化合物2溶于甲醇中，加入甲醛水溶液和乙酸；0℃下加入氰基硼氫化鈉；混合物攪拌反應，反應結束，處理純化得到化合物3。反應式如下：

第一步反應溫度實施范圍在5-25℃，反應時間為8小時；第二步反應溫度實施范圍在0-25℃，反應時間16小時。

本發明的有益效果：本發明提供了一種合成叔丁基-1-甲基-5-氧亞基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的方法，該方法合成路線短，收率可高達70%，反應易于放大，操作方便，具有工業化應用前景。

具體實施方式

本發明反應式如下：

實施例1：a、乙二胺(18.10 g, 301.13 mmol, 20.15 mL, 1.2 eq) 和芐基三乙基氯化銨 (2.86 g, 12.55 mmol, 0.05 eq) 加入DCM (200 mL) 中；反應降溫到5攝氏度左右；將氫氧化鈉(100.38 g, 2.51 mol, 10 eq)溶于水 (150 mL)的水溶液滴加到反應液中；加料過程中溫度維持在5-20攝氏度，滴加完反應攪拌2小時，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮 (50 g,250.95 mmol, 1 eq)溶于二氯甲烷 (200 mL)后加氯仿(44.94 g, 376.42 mmol, 30.36mL, 1.5 eq)的混合物滴加到前面的反應液中，混合物在25攝氏度下攪拌6小時。TLC(二氯甲烷/甲醇體積比 = 20/1)顯示反應結束，用水(500 mL)淬滅反應，之后反應液用食鹽水洗，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸餾，柱層析純化得到黃色固體的化合物2 (40 g, crude),收率70%。