[發明專利]一種基于膽固醇聚乙二醇自肽的三嵌段聚合物的制備及應用

在審

• 申請號: 201811538301.4
• 申請日: 2018-12-16
• 公開（公告）號: CN111393656A
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 四川曼賽思醫藥科技有限公司
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G65/332;A61K9/127;A61K47/42;A61K31/37;A61P35/00
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本發明屬于生物醫藥用高分子聚合物材料技術領域，公開了一種基于膽固醇聚乙二醇自肽三嵌段聚合物的制備方法及應用。該三嵌段聚合物具有公式(1)所示結構：SP?suc?PEG?suc?Chol(1)。本發明膽固醇聚乙二醇自肽為膽固醇疏水修飾，聚乙二醇親水修飾自肽的三嵌段聚合物，采用薄膜分散法修飾脂質體能夠有效抑制巨噬細胞對其吞噬，可應用于醫藥領域，特別適用于制備具備巨噬細胞逃逸功能的納米遞送系統。

技術領域

本發明屬于生物醫用高分子聚合物材料技術領域，具體涉及一種含膽固醇聚乙二醇自肽的三嵌段聚合物及其在制備脂質體領域的應用。

背景技術

當前腫瘤治療領域廣泛研究的納米載體，多在其表面修飾PEG，以在載體表面形成親水區，減少血液中調理素或蛋白的吸附，從而避免單核巨噬細胞系統的識別和攝取，實現“隱形”，延長載體在血液中的循環時間，通過EPR效應實現在腫瘤組織的濃集。然而，關于PEG的隱形作用卻存在爭議。研究發現，部分PEG化納米制劑存在加速血液清除(accelerated blood clearance，ABC)效應，即首次給藥時呈現長循環，再次給藥時反而加速了清除。相關機制尚不清楚，有人認為是血液中出現了針對PEG偶聯物疏水嵌段的IgM，從而加速了清除；也有人認為是針對PEG的特異的IgM所致。為了避免PEG修飾出現的免疫反應，大量的研究致力于尋找PEG的替代分子，包括聚甘油(polyglycerol)、HPMA、PVP、PDMA、PAcM、HA和PCB等，盡管研究發現這些分子沒有免疫反應或僅有微弱的免疫反應，但尚沒有證據表明他們在長循環方面優于PEG。因此，PEG仍是目前研究最為廣泛的隱形策略。PEG修飾因增加了納米制劑的表面親水性，不利于腫瘤細胞的攝取。鑒于此，尋找新型的“隱形”分子、延長基因載體在血液中的循環時間具有重要的現實意義。

為了避免納米制劑被機體識別為外來物質，大量研究采用自體細胞膜包衣納米制劑，如紅細胞膜或者血小板膜等，可避免巨噬細胞的識別，延長體內循環時間，增強體內抗癌作用。這些制劑若要用于臨床，就需要用到大量的人體細胞，來源有限，同時制備工藝也相對復雜，質量控制難度較大，臨床轉化前景相對較差。事實上，哺乳動物的所有細胞膜表面均有CD47糖蛋白的表達，CD47作為自體細胞的分子標志物，其胞外段通過與巨噬細胞的CD172a相互作用，使巨噬細胞判斷該細胞為自體細胞，不對其進行吞噬。Discher DE課題組將CD47表達到慢病毒的表面，發現可減少巨噬細胞的清除，顯著增加裝載基因在肺癌的表達。Rodriguez P等(Rodriguez P L,Harada T,Christian D A,et al.Minimal“Self”peptides that inhibit phagocytic clearance and enhance delivery ofnanoparticles[J].Science,2013,339:971.)根據CD47的胞外段結構，設計了自肽(GNYTCEVTELTREGETIIELK，SP)，用其修飾聚苯乙烯納米粒，靜脈給藥后，可顯著減少巨噬細胞介導的清除、延長納米粒的體內循環時間。Douglas T課題組(Schwarz B,Madden P,Avera J,et al.Symmetry controlled,genetic presentation of bioactive proteinson the p22 virus-like particle using an external decoration protein[J].AcsNano,2015,9:9134.)用SP修飾病毒樣蛋白顆粒以遞呈蛋白抗原，發現可抑制巨噬細胞的吞噬；Gao M課題組(Gao Z,Hou Y,Zeng J,et al.Tumor Microenvironment-TriggeredAggregation of Antiphagocytosis 99mTc-Labeled Fe₃O₄ Nanoprobes for EnhancedTumor Imaging In Vivo[J].Advanced Materials,2017,29(24).)用SP修飾診斷試劑，發現可顯著增強腫瘤的造影；Yang H課題組(Zhang K,Zhou J,Zhou H,et al.Bioinspiredactivestealth magneto-nanomicelles for theranostics combining efficient MRIand enhanced drug delivery[J].Acs Appl Mater Interfaces,2017,9:30502.)用SP修飾PLGA-PEG，并加入Fe₃O₄，化學藥物PTX，制備成診療納米制劑，發現可延長血液循環時間、減少ABC效應。可見，SP作為新型隱形分子，具有較好的研發前景；但其能否有效減少腫瘤部位TAM的攝取，增加腫瘤細胞對納米粒子的攝取，尚不清楚。