[發(fā)明專利]一種莫西沙星鹽酸鹽的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811537255.6
• 申請日: 2018-12-15
• 公開（公告）號: CN111320622A
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 范錦敏;汪平中;鄭飛;顧晉文
• 申請（專利權(quán)）人: 上虞京新藥業(yè)有限公司;上海京新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種鹽酸莫西沙星的合成方法，包括如下步驟：氬氣保護(hù)下，以加替羧酸和(S,S)?2,8?二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷為原料，有機堿或無機堿為縛酸劑，路易斯酸為催化劑，在一定溶劑中于適當(dāng)溫度下反應(yīng)，再經(jīng)濃縮、堿液處理、等電點析出莫西沙星單體、酸成鹽、濃縮得到鹽酸莫西沙星粗品、重結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得到精制的鹽酸莫西沙星成品。該制備方法反應(yīng)條件溫和，操作簡單，污染少，收率高，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，具體涉及一種鹽酸莫西沙星的合成方法。

背景技術(shù)

莫西沙星是德國拜耳公司研制的第四代氟喹諾酮類藥物，是一種近乎白色晶體粉末的物質(zhì)，臨床上主要用于治療上呼吸道和下呼吸道感染，具有抗菌性強、抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥并對常見耐藥菌有效、半衰期長、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。其化學(xué)名為1-環(huán)丙基-7-{(S,S)-2,8-重氮-二環(huán)[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸，分子式為C₂₁H₂₄FN₃O₄。

目前關(guān)于鹽酸莫西沙星的合成方法主要有：

歐洲專利EP550903《Quinolone-and naphthyridone carboxylic acidderivatives as antibacterial agents》中公布的合成鹽酸莫西沙星的方法。該方法使用母核1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯與側(cè)鏈(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷縮合制得目標(biāo)化合物。但是由于其后處理方式多為復(fù)雜的萃取操作和柱層析過程，因此要實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)則較為困難。

中國專利CN104230924A中公布的以(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和主環(huán)螯合物為原料，在乙腈中縮合制得鹽酸莫西沙星。但是該方法后處理復(fù)雜，步驟較多，也不太適用于工業(yè)生產(chǎn)。

中國專利CN102617568A中公布的通過以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯腈進(jìn)行Reformatsky反應(yīng)，得到3-甲氧基-2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯，再經(jīng)烯胺化、胺交換、親核取代、水解和螯合得到(8-甲氧基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸)二氫化硼，最后經(jīng)親核取代反應(yīng)得到鹽酸莫西沙星的方法。由于該反應(yīng)步驟太多，后處理麻煩，而且使用的溶劑DMF/DMA很難處理干凈，因此也無法用于工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利CN1022766038中公布的以加替羧酸為原料，經(jīng)和乙酰硼酸酯螯合后和(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷縮合制備鹽酸莫西沙星。

以上縮合反應(yīng)過程中，為了提高反應(yīng)收率，基本上進(jìn)行了硼衍生物進(jìn)行螯合形成螯合物活性反應(yīng)官能團(tuán)，促進(jìn)反應(yīng)，提高收率，但是螯合后反應(yīng)條件苛刻，縮合完畢后仍需要脫除螯合基團(tuán)，反應(yīng)路線長，操作麻煩，不易工業(yè)化。另外也有部分報導(dǎo)其他路易斯酸催化的反應(yīng)，但是存在反應(yīng)條件苛刻，溫度高等問題，同時工業(yè)化難度極大，最主要缺陷是反應(yīng)副產(chǎn)物硼酸酯造成的極大污染或者副產(chǎn)物為氫氧化鋁的膠體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種全新的合成鹽酸莫西沙星的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)上存在的不足。該方法反應(yīng)條件溫和、步驟簡單、收率高、產(chǎn)品純度高、易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明中，結(jié)構(gòu)如式(I)所示的鹽酸莫西沙星的合成方法，如下所述：