[發明專利]一種N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺的合成方法

在審

• 申請號: 201811537173.1
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109438364A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 酈榮浩;米濤冉
• 申請（專利權）人: 上海畢得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/38
• 分類號: C07D239/38
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所(普通合伙) 31251
• 代理人: 王法男

本發明屬于有機醫藥合成領域，公開了一種N?(2?丙炔)?6?(2?(甲基磺酰基)嘧啶?5?己炔酰胺的合成方法，合成步驟包括:1)將5?溴?2?甲巰基嘧啶與3?丁炔?1?醇通過Sonogashira偶聯反應得到4?(2?(甲巰基)嘧啶)?3?丁炔?1?醇；2)通過Appel反應生成碘取代物；3)碘代物通過氫化鈉及丙二酸二乙酯在溶劑中反應后生成二酯；4)二酯通過堿水解得到二酸；5)二酸脫羧生成多一個碳的單酸；6)單酸與炔丙胺縮合成含有二炔的酰胺；7)氧化得到單一的目標產物。本發明的原料市場易得，反應條件溫和，操作簡便，收率高，而且后處理及純化都容易操作，適用于工業放大生產。

技術領域

本發明屬于有機醫藥合成領域，具體涉及N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基) 嘧啶)-5-己炔酰胺的合成方法。

背景技術

自二十世紀初發現抗生素以來，抗生素成了人類戰勝病菌的神奇武器。然而，人們很快發現雖然新的抗生素層出不窮，但是，抗生素的耐藥菌也越來越多，耐藥菌的傳播令人擔憂。多重耐藥(MDR)的聯合選擇(co-selection)的含義是對青霉素、頭孢菌素類、氨基糖甙類、磺胺異唑類或喹諾酮等存在耐藥。抗生素耐藥性是目前科學家急需解決的難題，而2-氨基嘧啶類及嘧啶衍生物類藥物對細菌的耐藥性有很大的作用。本發明的N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺是氨基嘧啶類的重要中間體。該路線反應類型簡單，操作簡單環保，適合于工藝放大。

發明內容

發明目的：本發明的目的在于提供一種合成N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺的方法。本發明所解決的技術問題是，合成了一種新型嘧啶類中間體，其合成路線簡單，可操作性強，適合工藝放大。

技術方案：本發明N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺的合成反應路線為：

其中，化合物1為5-溴-2-甲巰基嘧啶；化合物A為3-丁炔-1-醇；化合物2為 4-(2-(甲基硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-醇；化合物3為4-(2-(甲硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-碘代物；化合物4為4-(2-(甲基硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯；化合物5為4-(2-(甲巰基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸；化合物6為4-(2-(甲硫基)嘧啶)-5-己炔酸；化合物7 為N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基硫基)嘧啶)-5-己炔酰胺；化合物B為炔丙胺，目標物化合物8為N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺。

步驟包括：(1)5-溴-2-甲巰基嘧啶與3-丁炔-1-醇通過Sonogashira偶聯反應得到4-(2-(甲巰基)嘧啶)-3-丁炔-1-醇；

(2)通過Appel反應將4-(2-(甲硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-醇生成4-(2-(甲基硫基)嘧啶-3-丁炔-1-碘代物；

(3)4-(2-(甲基硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-碘代物與丙二酸二乙酯生成4-(2-(甲硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯；

(4)丙二酸二乙酯生成4-(2-(甲硫基)嘧啶)-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯堿水解得到4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸；

(5)4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸脫羧生成4-(2-(甲硫基)嘧啶)-5-己炔酸；

(6)4-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酸與炔丙胺縮合生成N-(2-丙炔)-6-(2-(甲硫基)嘧啶)-5-己炔酰胺；

(7)N-(2-丙炔)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酰胺氧化生成目標產物 N-(2-丙炔)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺。