[發明專利]一種N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶)-5-己炔酰胺的合成方法

在審

• 申請號: 201811537173.1
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109438364A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 酈榮浩;米濤冉
• 申請（專利權）人: 上海畢得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/38
• 分類號: C07D239/38
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所(普通合伙) 31251
• 代理人: 王法男

1.一種N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺的合成方法，其特征在于，所述N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺反應路線如下：

其中，化合物1為5-溴-2-甲巰基嘧啶；化合物2為4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-醇，化合物3為4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-碘代物；化合物4為4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯；化合物5為4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸二酸；化合物6為4-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酸；化合物7為N-(2-丙炔)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酰胺；目標物化合物8為N-(2-丙炔)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺；

步驟包括：(1)5-溴-2-甲巰基嘧啶與3-丁炔-1-醇通過Sonogashira偶聯反應得到4-(2-(甲巰基)嘧啶)-3-丁炔-1-醇；

(2)通過Appel反應將4-(2-(甲基硫基)嘧啶-3-丁炔-1-醇生成4-(2-(甲基硫基)嘧啶-3-丁炔-1-碘代物；

(3)4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-碘代物與丙二酸二乙酯生成4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯；

(4)4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸二乙酯堿水解得到4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸；

(5)4-(2-(甲硫基)嘧啶-3-丁炔-1-丙二酸脫羧生成4-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酸；

(6)4-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酸與炔丙胺縮合生成N-(2-丙炔)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酰胺；

(7)N-(2-丙炔)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-己炔酰胺氧化生成目標產物N-(2-丙炔)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺。

2.根據權利要求1所述N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，取化合物1、化合物A、堿、銅鹽與溶劑混合，在氮氣氣氛或惰性氣體氣氛下加入催化劑及配體至反應完全，過濾取濾液濃縮得到化合物2；

所述的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、磷酸鉀或三乙胺；

所述的配體為三苯基膦、2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯或三環己基膦；

所述的銅鹽包括CuI、CuBr。

3.根據權利要求2所述N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的溶劑為甲苯、四氫呋喃或二氧六環。

4.根據權利要求2所述N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，化合物1、化合物A、堿、CuI、催化劑及配體的投料摩爾比為1：1.0～3.0:1.0～5.0:0.01～0.5:0.01～0.05:0.01～0.5。

5.根據權利要求1所述N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，取化合物2、堿與有機溶劑混合，-10～10度下加入PPh₃后反應1分鐘～1.0小時，然后-10～10度下，加入碘源室溫反應0.1～48小時至反應完全，過濾、萃取純化得到化合物3；

所述的堿為吡啶、三乙胺或咪唑；

所述的有機溶劑為二氯甲烷或乙腈；

所述的碘源為N-碘代丁二酰亞胺或碘單質。

6.根據權利要求5所述N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，過濾后用二氯甲烷洗滌和萃取純化，并重結晶得到化合物3。

7.根據權利要求4所述N-(2-丙炔)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-己炔酰胺的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，堿與化合物1摩爾比為1.2～5.0:1，碘源與化合物2摩爾比為：1.0～3.0:1。