[發明專利]8-取代1,6-二氮雜苯并蒽酮衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201811533633.3
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109438445B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 唐煌;李衛;何艷紅
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D471/06
• 分類號: C07D471/06;A61K31/4745;A61K31/496;A61P25/28;A61P27/06;A61P21/04
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一類8?取代1,6?二氮雜苯并蒽酮衍生物及其合成方法和應用。該衍生物具有下述式(Ⅰ)所示結構，其合成方法為：對式(Ⅱ)所示化合物硝化，得到的式(Ⅲ)所示化合物和硫化鈉在第一有機溶劑中反應，得到式(Ⅳ)所示化合物；將其與DMF?DMA在第二有機溶劑中反應，反應完成后再加入氯化銨和弱酸反應，整個反應在氣氛保護下進行，所得式(Ⅴ)所示化合物再與式(Ⅵ)所示的酰氯在第三有機溶劑中反應，即得到應的目標化合物粗品；所述式(Ⅰ)至式(Ⅵ)所示結構的化合物分別如下所示：其中，n＝1～3；R²為?N(CH₃)₂、?NEt₂、

技術領域

本發明涉及1,6-二氮雜苯并蒽酮衍生物，具體涉及8-取代1,6-二氮雜苯并蒽酮衍生物及其合成方法和應用。

背景技術

阿爾茲海默病(Alzheimer's disease,AD)，通常稱之為老年癡呆癥，發現于上世紀初，是一種中樞神經退行性疾病。該病起病隱匿，臨床表現為認知和記憶功能以及日常生活自理能力逐漸衰退，并且隨著病情的發展會伴有各種精神癥狀和行為障礙。該病主要集中在65歲以上人群，并且發病率隨著年齡的增加而升高。由于AD病涉及多種病理過程，其發病機制是個很復雜、多機制、多因素的過程。

阿爾茲海默病的臨床表現出的主要病理特征是大腦皮層和海馬區神經細胞外以β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集為核心形成的老年斑；細胞內以磷酸化Tau蛋白為核心形成的神經纖維纏結；神經細胞和神經突觸減少和丟失以及自噬功能障礙。上世紀80年代，Bartus等人研究發現當AD患者的大腦皮層和海馬區膽堿能的神經遞質下降到一定水平時，膽堿能神經將會受到無法逆轉的損傷，將會使得患者逐漸出現認知和記憶障礙，膽堿能假說由此提出。乙酰膽堿(Acetylcholine,ACh)是一種傳出神經遞質，存在于膽堿能突觸中，在神經興奮傳導的過程中起著關鍵作用。乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)主要存在于人體神經肌肉組織的突觸后膜上，在神經傳導過程中起重要作用。它能通過在膽堿能神經突觸處快速水解乙酰膽堿，從而終止神經遞質對突觸后膜的興奮傳遞，在膽堿能神經纖維的信號傳導過程中起著重要作用。該學說認為，阿爾茨海默病由于患者大腦皮層和海馬區膽堿能神經遞質和乙酰膽堿的減少，從而抑制神經興奮的傳導，會使得膽堿能神經受到不可逆轉的傷害，最終導致癡呆。基于“膽堿能缺失學說”，以及結合在之前對于該病治療方法，研究主要是針對膽堿能的替代治療。目前在臨床上應用最為普遍的是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)。它可以通過抑制阿爾茨海默病患者乙酰膽堿酯酶活性，來抑制乙酰膽堿水解來維持患者的乙酰膽堿水平，改善AD患者的認知和記憶能力，從而緩解早期AD患者的病情。

血腦屏障是中樞神經系統免疫屏障之一，由腦毛細血管內皮細胞緊密相連，中樞神經系統疾病時常發生血腦屏障通透性的改變,了解某些藥物通過血腦屏障的能力,在某些疾病的治療中甚為重要。影響藥物透過血腦屏障能力的因素有很多，主要有：電荷性、脂溶性、藥物本身的相對分子質量、特定的載體或受體轉運系統以及與血漿蛋白的結合能力等。研究表明，大部分作用于中樞神經系統的都是親水的、大分子的藥物，本身難以透過血腦屏障，而親脂的、分子量適宜的藥物較容易透過血腦屏障，致腦內有效藥物濃度較高且作用時間較長，因而藥效較好。藥物對血腦屏障的透過能力是評價藥物能否到達中樞神經系統產生藥效的關鍵性因素，這也直接決定著其能否成為抗AD候選藥物的關鍵指標。

1,6-二氮雜苯并蒽酮又名sampangine生物堿，從生長在亞洲的番荔枝科植物依蘭樹的莖皮中分離得到的，其結構如下式所示：

已有的研究表明，sampangine生物堿不但具有抑菌消炎作用，而且還具有改善心腦血管功能、免疫調節及抗腫瘤和抗艾滋病等作用，但其在抗膽堿酯酶方面的活性報道極少，僅有4-取代sampangine生物堿衍生物對乙酰膽堿酯酶具有一定的抑制活性(對乙酰膽堿酯酶的抑制IC₅₀值為0.23～13.598μM)。目前尚未發現在sampangine生物堿母核的8位上接上取代基后，對乙酰膽堿酯酶抑制活性的相關報道。