[發(fā)明專利]8-取代1,6-二氮雜苯并蒽酮衍生物及其合成方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811533633.3
• 申請(qǐng)日: 2018-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN109438445B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐煌;李衛(wèi);何艷紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/06
• 分類號(hào): C07D471/06;A61K31/4745;A61K31/496;A61P25/28;A61P27/06;A61P21/04
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

1.具有下述式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R²為當(dāng)R²為時(shí)，n＝2～3；當(dāng)R²為時(shí)，n＝1～3。

2.權(quán)利要求1所述化合物的合成方法，包括以下步驟：

1)對(duì)式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的4-甲基-1-氮雜-5,10-蒽醌進(jìn)行硝化，得到式(Ⅲ)所示結(jié)構(gòu)的4-甲基-9-硝基-1-氮雜-5,10-蒽醌；

2)將式(Ⅲ)所示結(jié)構(gòu)的4-甲基-9-硝基-1-氮雜-5,10-蒽醌和硫化鈉置于第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(Ⅳ)所示結(jié)構(gòu)的4-甲基-9-氨基-1-氮雜-5,10-蒽醌；

3)將式(Ⅳ)所示結(jié)構(gòu)的4-甲基-9-氨基-1-氮雜-5,10-蒽醌置于第二有機(jī)溶劑中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)，反應(yīng)完成后再加入氯化銨和弱酸進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式(Ⅴ)所示結(jié)構(gòu)的8-氨基-1,6-二氮雜苯并蒽酮；本步驟中涉及的反應(yīng)在氣氛保護(hù)條件下進(jìn)行；

4)將式(Ⅴ)所示結(jié)構(gòu)的8-氨基-1,6-二氮雜苯并蒽酮和式(Ⅵ)所示結(jié)構(gòu)的酰氯置于第三有機(jī)溶劑中反應(yīng)，即得到應(yīng)的目標(biāo)化合物粗品；其中：

所述的第一有機(jī)溶劑為選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或兩種以上的組合；

所述的第二有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基甲酰胺；

所述的第三有機(jī)溶劑為選自氯仿、二氯甲烷和乙腈的一種或兩種以上的組合；

式(Ⅱ)至式(Ⅵ)所示結(jié)構(gòu)的化合物分別如下所示：

式(Ⅵ)中，R²為當(dāng)R²為時(shí)，n＝2～3；當(dāng)R²為時(shí)，n＝1～3。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：還包括純化步驟：具體是將制得的目標(biāo)化合物粗品進(jìn)行硅膠柱層析，得到純化后的目標(biāo)化合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟2)中，所述的硫化鈉為九水合硫化鈉或無水硫化鈉。

5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟3)中，所述的弱酸為選自醋酸和/或丙酸。

6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟2)至步驟4)中，所述的反應(yīng)在加熱條件下進(jìn)行。

7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟4)中，在反應(yīng)之前加入縛酸劑。

8.權(quán)利要求1所述化合物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：權(quán)利要求1所述化合物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽在制備治療阿爾茨海默病、腦血管癡呆、青光眼或重癥肌無力藥物中的應(yīng)用。

10.一種藥物組合物，含有治療上有效劑量的權(quán)利要求1所述化合物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。