[發明專利]2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工藝

有效

• 申請號: 201811532887.3
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109369545B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發明（設計）人: 高明;王海衛;盧朋;賀軍;毛浙徽
• 申請（專利權）人: 東營曜康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發明提供一種制備2?甲基?5?甲酸吡嗪的方法，本發明的方法避免使用對環境危害較大的高錳酸鉀，以便宜易得的丙酮醛和2?氨基丙二酰胺為原料，經環合、水解、氯化、還原四步反應即可制備得到目標化合物2?甲基?5?甲酸吡嗪，且該反應路線收率高，副產物少，產物更純凈。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工藝。

背景技術

2-甲基-5-甲酸吡嗪是一種重要的醫藥中間體，主要用來制備重要的降糖藥格列吡嗪以及新一代長效降血脂藥阿昔莫司，同時，其衍生物2-甲基-5-吡嗪甲酸甲酯也是治療結核病的重要藥物。

目前，對于該化合物的合成主要有以下兩種：

1)由2-甲基-5,6-二甲酸吡嗪脫羧制備

具體來說，2-甲基-5,6-二甲酸吡嗪的制備有下面兩種方法：

A、以丙酮醛與鄰苯二胺為原料制備

B、以馬來腈與丙酮醛為原料制備

具體來說，第一種方法的問題在于工藝路線長，氧化和脫羧的收率較低，且用到了對環境危害較大的高錳酸鉀，其產生大量的含錳廢渣，處理成本高。第二種方法的雖然可以避免使用高錳酸鉀，但是其主要原料二氨基馬來腈合成困難，成本高，且脫羧收率較低，有文獻報道收率僅有53％，不適合大規模生產。

同時，在2-甲基-5,6-二甲酸吡嗪的脫羧過程中會產生一定量的2-甲基-6-甲酸吡嗪，作為副產物與2-甲基-5-甲酸吡嗪的分離非常困難，純化工藝復雜，收率低，不適宜進行工業化生產。

2)由2,5-二甲基吡嗪選擇性氧化制備

目前，該路線是目前生產上較為常用的合成辦法，該路線的主要問題是使用了高錳酸鉀為氧化劑，且反應需要加入大量水，會產生大量含錳廢渣以及廢水；同時，該路線由于使用具有對稱結構的2，5-二甲基吡嗪為原料，其氧化的選擇性較差，對產生大量的雙氧化產物，總收率低，有文獻報道收率僅有5.8％，純化工藝復雜。

如上所述，現有制備2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成方法都有不環保、收率低、純化困難的缺點，需要開發更適合的合成工藝。

發明內容

本發明的目的在于提供一種全新的合成2-甲基-5-甲酸吡嗪的路線，該路線更加適宜進行工業化生產。本發明避免使用對環境危害較大的高錳酸鉀，以便宜易得的丙酮醛和2-氨基丙二酰胺為原料，經環合、水解、鹵代、還原四步反應即可制備得到目標化合物2-甲基-5-甲酸吡嗪，且該反應路線收率高，副產物少，產物更純凈。

具體地，本發明通過如下技術方案實現；

本發明提供了一種制備2-甲基-5-甲酸吡嗪的方法，所述方法包括以丙酮醛和2-氨基丙二酰胺為起始反應物制備2-甲基-5-甲酸吡嗪。

優選地，所述方法包括以丙酮醛和2-氨基丙二酰胺為起始反應物經環合反應后依次經水解、鹵代、還原反應制備2-甲基-5-甲酸吡嗪。

優選地，所述方法包括以下步驟：

(1)丙酮醛與2-氨基丙二酰胺在堿性溶液中反應生成3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，進一步水解得到3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸；

(2)3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸與鹵化試劑進行鹵代反應得到3-鹵代-5-甲基吡嗪-2-羧酸；

(3)3-鹵代-5-甲基吡嗪-2-羧酸進行還原得到2-甲基-5-甲酸吡嗪。