[發(fā)明專利]2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811532887.3
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109369545B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高明;王海衛(wèi);盧朋;賀軍;毛浙徽
• 申請（專利權(quán)）人: 東營曜康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

1.一種制備2-甲基-5-甲酸吡嗪的方法，所述方法包括以丙酮醛和2-氨基丙二酰胺為起始反應(yīng)物制備2-甲基-5-甲酸吡嗪。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以丙酮醛和2-氨基丙二酰胺為起始反應(yīng)物環(huán)合反應(yīng)后依次經(jīng)水解、鹵化、還原反應(yīng)制備2-甲基-5-甲酸吡嗪。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

(1)丙酮醛與2-氨基丙二酰胺在堿性溶液中反應(yīng)生成3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，進(jìn)一步水解得到3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸；

(2)3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸與鹵化試劑進(jìn)行鹵置換反應(yīng)得到3-鹵代-5-甲基吡嗪-2-羧酸；

(3)3-鹵代-5-甲基吡嗪-2-羧酸進(jìn)行還原得到2-甲基-5-甲酸吡嗪。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，丙酮醛與2-氨基丙二酰胺的摩爾比為1-5：1，優(yōu)選為3：1；

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述堿性溶液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液，優(yōu)選為氫氧化鈉溶液；

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為10～50％，優(yōu)選40％；

優(yōu)選地，步驟(1)中，2-氨基丙二酰胺與氫氧化鈉的摩爾比為1：1-2.5，優(yōu)選為1：2.5；

優(yōu)選地，步驟(1)中，反應(yīng)溫度為5-10℃，優(yōu)選為5℃；

優(yōu)選地，步驟(1)中，反應(yīng)時間為4-6小時，優(yōu)選為6小時；

優(yōu)選地，步驟(1)中，丙酮醛與2-氨基丙二酰胺反應(yīng)完成后加鹽酸中和、過濾、洗滌后進(jìn)行水解反應(yīng)；

優(yōu)選地，步驟(1)中，水解反應(yīng)的條件為在50％濃度的硫酸溶液中，回流反應(yīng)12小時。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸與鹵化試劑的摩爾比為1-3：1，優(yōu)選為1-1.2：1；

優(yōu)選地，步驟(2)中，反應(yīng)溶劑為二甲苯；

優(yōu)選地，步驟(2)中，鹵化試劑選自氯化亞砜、二溴亞砜、三氯化磷、三溴化磷，優(yōu)選為氯化亞砜；

優(yōu)選地，步驟(2)中，反應(yīng)中需要加入二甲基甲酰胺(DMF)，其加入量與反應(yīng)溶劑的體積比為1：30-50，優(yōu)選為1：40；

優(yōu)選地，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為75-90℃，優(yōu)選為80℃；

優(yōu)選地，步驟(2)中，反應(yīng)時間為4-6小時，優(yōu)選為6小時；

優(yōu)選地，步驟(2)中，3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸與鹵化試劑反應(yīng)結(jié)束后，降溫至45-55℃，優(yōu)選50℃，減壓脫出反應(yīng)溶劑，加入水后使用丁酮萃取，合并有機(jī)相、濃縮得粗品后在水中重結(jié)晶，得3-鹵代-5-甲基吡嗪-2-羧酸。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述還原反應(yīng)以無水甲醇為溶劑；

優(yōu)選地，步驟(3)中，還原反應(yīng)的催化劑選自鈀炭、鉑碳和雷尼鎳，優(yōu)選為鈀炭催化劑；

優(yōu)選地，所述鈀炭催化劑中有效物質(zhì)含量不低于10％；

優(yōu)選地，步驟(3)中，3-鹵代-5-甲基吡嗪-2-羧酸與鈀炭的質(zhì)量比為1：0.005-0.015，優(yōu)選為1：0.01；

優(yōu)選地，步驟(3)中，還原反應(yīng)中加入縛酸劑，所述縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺和氫氧化鈉，優(yōu)選為氫氧化鈉；

優(yōu)選地，步驟(3)中，3-鹵代-5-甲基吡嗪-2-羧酸與縛酸劑的摩爾比為1-2：1，優(yōu)選為1.2-1.6：1；

優(yōu)選地，步驟(3)中，還原反應(yīng)在壓力釜中進(jìn)行，在還原反應(yīng)進(jìn)行前在室溫下對壓力釜分別依次用氮?dú)夂蜌錃膺M(jìn)行氣體置換；優(yōu)選用氮?dú)庵脫Q三次后用氫氣置換三次；

優(yōu)選地，步驟(3)中，還原反應(yīng)的初始壓力為1.8-2.2MPa，優(yōu)選為2.0MPa；反應(yīng)溫度為58-62℃，優(yōu)選為60℃；

優(yōu)選地，在步驟(3)中，還原反應(yīng)進(jìn)行10-12小時，優(yōu)選12小時后、降溫、卸壓、過濾濃縮得粗品，將粗品于水中重結(jié)晶得到淺黃色護(hù)體產(chǎn)物，即為2-甲基-5-甲酸吡嗪。