[發明專利]一種鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質體及其制備方法

有效

• 申請號: 201811532448.2
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109528654B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 王永軍;劉潔如;楊文倩;王振杰;葉智鵬;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/26;A61K47/28;A61K31/4745;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質體及其制備方法，該脂質體包括以下組分：藥物、磷脂、膽固醇、蔗糖八硫酸酯三乙胺鹽和緩沖劑；其中，所述藥物為鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素，鹽酸伊立替康與鹽酸阿霉素重量比為1?10:1?10，鹽酸伊立替康與磷脂重量比為0.1?1:1，磷脂與膽固醇重量比為2?9:1。該脂質體包封率高、載藥量高，能夠共遞送兩種藥物，確保藥物到達腫瘤部位時仍保持協同比例，達到增效、減毒的目的。

技術領域：

本發明涉及脂質體藥劑技術領域，特別涉及一種鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質體及其制備方法。

背景技術：

惡性腫瘤發病機制復雜、治療環節多，對于這種異質性的多基因疾病，單一治療劑往往不能取得理想的治療效果。聯合治療已成為多數惡性腫瘤臨床治療規范中的標準治療。

伊立替康(irinotecan,IRI,CPT-11)，是一種喜樹堿類前藥，作用于拓撲異構酶I，通過將拓撲異構酶I轉變為拓撲異構酶I-藥物-DNA復合物，從而抑制DNA復制發揮抗腫瘤作用。伊立替康可用于治療結直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤等，屬廣譜抗腫瘤藥的典型代表之一。阿霉素(doxorubicin,DOX)，是一種蒽環類抗腫瘤抗生素，能嵌入DNA相鄰堿基對之間，使DNA鏈斷裂，阻礙核酸合成；同時也是拓撲異構酶II的抑制劑，通過抑制拓撲異構酶II，干擾DNA的正常復制，而誘導細胞凋亡。阿霉素可用于治療乳腺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性白血病、肝癌、骨及軟組織肉瘤、肺癌等，為臨床最常用的抗腫瘤藥物之一。

因拓撲異構酶I和拓撲異構酶II是參與細胞核中核酸合成調節的兩種主要酶類，而伊立替康和阿霉素又分別是作用于拓撲異構酶I和拓撲異構酶II的抑制劑，因此，將兩者組合可能產生協同治療效果。有報道顯示，拓撲異構酶I和拓撲異構酶II抑制劑的組合可能表現出協同的抗腫瘤活性。(Kim R,Hirabayashi N,Nishiyama M,Jinushi K,Toge T,Okada K.Experimental studies on biochemical modulation targetingtopoisomerase I and II in human tumor xenografts in nude mice.Int JCancer.1992；50:760-6.)另有報道顯示，喜樹堿類(拓撲異構酶I抑制劑)和阿霉素(拓撲異構酶II抑制劑)藥物的組合可以協同抑制各種腫瘤細胞。(①K.M.Camacho,S.Menegatti,S.Mitragotri,Nanomedicine 2016,11:1139.②Y.Chen,Y.Gao,H.Chen,D.Zeng,Y.Li,Y.Zheng,F.Li,X.Ji,X.Wang,F.Chen,Q.He,L.Zhang,J.Shi,Adv.Funct.Mater.2012,22:1586.③S.Aryal,C.M.J.Hu,L.F.Zhang,Mol.Pharm.2011,8:1401.)近年來，伊立替康和阿霉素的聯合處方也被施用于臨床試驗中。(①Nishimura S,Tsuda H,Hashiguchi Y,KokawaK,Nishimura R,Ishiko O,Kamiura S,Hasegawa K and Umesaki N.Phase II study ofirinotecan plus doxorubicin for early recurrent or platinum refractoryovarian cancer:interim analysis.International Journal of GynecologyCancer.2007；17:159-163.②Negoro S,Uejima H,Takeda T et al.A phase II study ofirinotecan and doxorubicin in patients with refractory or relapsed small-celllung cancer.Annals Oncol.2000；11:109.)