[發(fā)明專利]一種鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811532448.2
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109528654B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發(fā)明（設計）人: 王永軍;劉潔如;楊文倩;王振杰;葉智鵬;何仲貴
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/26;A61K47/28;A61K31/4745;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

1. 一種鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體，其特征在于，包括以下組分：鹽酸伊立替康、鹽酸阿霉素、磷脂、膽固醇、蔗糖八硫酸酯三乙胺鹽和緩沖劑，磷脂與膽固醇重量比為2-9: 1，鹽酸伊立替康、鹽酸阿霉素、磷脂的重量比例為：0.1-0.4: 0.1-0.4: 1，所述的緩沖劑為4-羥乙基哌嗪-乙基磺酸鹽/氯化鈉，所述的緩沖劑pH為5.0-7.0，所述鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體的制備中，采用次序載藥的方式，先將鹽酸伊立替康溶液加入到空白脂質(zhì)體中，然后加入鹽酸阿霉素溶液。

2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體，其特征在于，磷脂與膽固醇重量比為2-5: 1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體，其特征在于，所述的磷脂為天然磷脂和合成磷脂中的一種或多種；所述的天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂中的一種或多種；所述的合成磷脂為負電性磷脂、中性磷脂、聚乙二醇修飾磷脂中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體，其特征在于，所述的合成磷脂為二硬脂酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰甘油酯、磷脂酰乙醇胺、甲氧基PEG₂₀₀₀-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體，其特征在于，所述的合成磷脂為二硬脂酰磷脂酰膽堿與甲氧基PEG₂₀₀₀-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的組合。

6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體，其特征在于，二硬脂酰磷脂酰膽堿與甲氧基PEG₂₀₀₀-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比為：3: 0.01-1。

7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體，其特征在于，二硬脂酰磷脂酰膽堿與甲氧基PEG₂₀₀₀-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比為：3: 0.05-0.1。

8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體，其特征在于，所述的蔗糖八硫酸酯三乙胺鹽濃度為0.2-0.7 M，其中摩爾濃度按取代的胺計算。

9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體，其特征在于，4-羥乙基哌嗪-乙基磺酸鹽的濃度為：15-30 mM，氯化鈉的濃度為：100-250 mM。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）制備空白脂質(zhì)體初品：

通過薄膜分散、乙醇注入或微混合方法制備空白脂質(zhì)體初品：

2）制備梯度空白脂質(zhì)體：

將空白脂質(zhì)體初品通過擠出設備或均質(zhì)機降低并均勻粒度，得到平均粒度為50-150nm的脂質(zhì)體；然后利用透析、柱層析或者超濾手段，將脂質(zhì)體外水相中的蔗糖八硫酸酯三乙胺鹽置換成pH為5.0-7.0的緩沖劑，建立跨膜動力梯度，形成空白脂質(zhì)體；

3）載藥：

將鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素分別配制成一定濃度的溶液，采用次序載藥的方式，先將鹽酸伊立替康溶液加入到空白脂質(zhì)體中，50-70℃水浴孵育30-60 min，然后加入鹽酸阿霉素溶液，50-70℃水浴孵育30-60 min，冰水浴冷卻，得到伊立替康和阿霉素共載脂質(zhì)體。