[發明專利]一種1;2-雙（（2;4-二甲基苯基）硫基）苯的制備方法

在審

• 申請號: 201811532346.0
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109535050A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 曹明成;年帥;黃順旺;曹陽
• 申請（專利權）人: 合肥創新醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C321/30
• 分類號: C07C321/30;C07C319/14;C07C319/28
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 金宇平

本發明公開了一種1,2?雙((2,4?二甲基苯基)硫基)苯的制備方法，包括如下步驟：2,4?二甲基苯硫酚與鄰溴碘苯在縛酸劑、催化劑、1,1’?聯萘?2,2’?雙二苯膦作用下進行反應得到1,2?雙((2,4?二甲基苯基)硫基)苯。本發明制備得到的1,2?雙((2,4?二甲基苯基)硫基)苯純度高，且本發明合成路線短，原料廉價易得，操作簡單，反應條件溫和。

技術領域

本發明涉及化學物質制備技術領域，尤其涉及一種1,2-雙((2,4-二甲基苯基)硫基)苯的制備方法。

背景技術

氫溴酸沃替西汀(Vortioxetine hydrobromide)，化學名為1-[2-(2,4-二甲基-苯巰基)-苯基]-哌嗪氫溴酸鹽，由日本武田藥品工業株式會社和丹麥靈北制藥有限公司聯合研制，于2013年10月在歐洲上市，用于治療成人重度抑郁癥。其化學結構式如下：

氫溴酸沃替西汀被認為是一種新型多模型抗抑郁藥物，體外研究表明，其具有可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受體，激活5-HT1A受體，部分激活5-HT1B受體及抑制5-HT的轉運的功能，是第一個具備多種藥效活性的抗抑郁藥物。

氫溴酸沃替西汀合成的關鍵在于其雜質的控制，因此氫溴酸沃替西汀的雜質合成研究具有重要意義。1,2-雙((2,4-二甲基苯基)硫基)苯是氫溴酸沃替西汀生產制備過程中產生的雜質，其結構式如下：

為了保證藥品的質量和安全性，必須對原料藥、制劑中的雜質進行定性或定量分析，故提供高純度的雜質，對藥品質量監控意義重大。目前關于1,2-雙((2,4-二甲基苯基)硫基)苯的制備方法較少，因此需要提供一種1,2-雙((2,4-二甲基苯基)硫基)苯的制備方法，為雜質研究提供樣品。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種1,2-雙((2,4-二甲基苯基)硫基)苯的制備方法，本發明制備得到的1,2-雙((2,4-二甲基苯基)硫基)苯純度高，且本發明合成路線短，原料廉價易得，操作簡單，反應條件溫和。

本發明提出的一種1,2-雙((2,4-二甲基苯基)硫基)苯的制備方法，包括如下步驟：2,4-二甲基苯硫酚與鄰溴碘苯在縛酸劑、催化劑、1,1’-聯萘-2,2’-雙二苯膦作用下進行反應得到1,2-雙((2,4-二甲基苯基)硫基)苯。

優選地，反應在氮氣氛圍中進行。

優選地，縛酸劑為叔丁醇鈉。

優選地，催化劑為雙(二亞芐基丙酮)鈀。

優選地，2,4-二甲基苯硫酚與鄰溴碘苯在縛酸劑、催化劑、1,1’-聯萘-2,2’-雙二苯膦作用下，在反應溶劑中回流得到1,2-雙((2,4-二甲基苯基)硫基)苯。

優選地，反應后，經柱層析純化。

優選地，反應溶劑為甲苯。

優選地，柱層析洗脫液為石油醚。

優選地，反應的時間為18-25h。

優選地，2,4-二甲基苯硫酚與鄰溴碘苯的摩爾比為2-3：1。

優選地，2,4-二甲基苯硫酚與縛酸劑的摩爾比為1：2-4。

優選地，2,4-二甲基苯硫酚與催化劑的摩爾比為1：0.01-0.02。

優選地，2,4-二甲基苯硫酚與1,1’-聯萘-2,2’-雙二苯膦的摩爾比為1：0.02-0.04。