[發明專利]一種頭孢匹胺鈉脂質體及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201811531118.1
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109432009A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 沈載寬;鄭林海
• 申請（專利權）人: 天津青松華藥醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京國謙專利代理事務所(普通合伙) 11752
• 代理人: 肖應國

本發明提供一種頭孢匹胺鈉脂質體及其制備方法和應用。該制劑由頭孢匹胺鈉、磷酸、附加劑、表面活性劑、凍干支持劑和抗氧劑組成，經薄膜超聲法制備頭孢匹胺鈉脂質體，再經噴霧干燥得頭孢匹胺鈉脂質體注射劑。本發明生產的脂質體粒徑小、粒度分布窄、載藥量和包封率高，有良好的制劑穩定性及靶向性，凍干過程中脂質體形態及性狀保持良好，水化復溶后，脂質體依然保持良好的包封率。該頭孢匹胺鈉脂質體注射劑可顯著提高生物利用度，具有長效作用，降低藥物毒副作用和提高藥物穩定型等優點。

技術領域

本申請涉及藥物制劑領域，具體而言，涉及一種頭孢匹胺鈉脂質體及其制備方法和應用。

背景技術

頭孢匹胺鈉(Cefpiramide sodium,CPMS)為半合成的第四代頭孢菌類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌殺菌活性強和對β-內酰胺酶穩定等特性。對許多革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性桿菌及厭氧菌均有較好的抗菌活性。臨床上頭孢匹胺鈉主要用于敏感菌所致的急慢性支氣管炎、扁桃體炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、腹膜炎及婦科感染等。

頭孢匹胺鈉化學名稱為：[6R-[6α,7β(R)]]-7-[[[[(4-羥基-6-甲基-3-吡啶基)羰基]-氨基]]-(4-羥基苯基)乙酰]氨基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸鈉，化學結構式為：

頭孢匹胺鈉水溶性好、穿透細胞膜能力弱、不能在細胞內聚集，造成胞內藥物濃度較低，治療細胞內細菌感染效果不佳；此外，由于其作用時間短，每日需2-3次靜脈給藥，給患者帶來不便。一種生物利用度高、靶向性強、作用時間長、副作用小的頭孢匹胺鈉注射劑，逐漸成為現在研究的熱點問題。

脂質體是一種定向藥物載體，它可以將藥物包埋在直徑為納米級的類細胞結構的微粒中。該微粒入體后主要分布在網狀內皮系統，改變了被包封藥物的體內分布，使得藥物主要在肺、肝和脾等組織器官中積蓄，進而最大限度的提高藥物的生物利用度，減少給藥劑量和降低藥物的毒性。脂質體的仿生物膜的脂質雙分子層結構使它具有生物降解性、生物相容性，無毒且無免疫原性。各種類型的脂質體，均含有水和脂的間隔，因此水溶性及脂溶性分子和離子容易包入脂質體顆粒中，這一特性使得脂質體成為藥物的通用載體。中國專利文獻CN104323995A雖然公開了關于頭孢匹胺鈉脂質體組合藥物的一種工藝合成方法，但是其載藥量較低。因此，其所需輔料的量相對較多，即輔料利用率較低。

發明內容

為解決上述問題，本申請提供一種頭孢匹胺鈉脂質體，由以下重量份數的組分組成：頭孢匹胺鈉1份，磷脂2-15份，附加劑1-7.5份，表面活性劑0.25-2份，凍干支持劑3-12份，抗氧劑0-2份。

優選的，磷脂為天然磷脂和/或合成磷脂；天然磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂酰肌醇、蛋黃磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰肌醇中的一種或多種；合成磷脂為二硬脂酸磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油中的一種或多種；

附加劑為膽固醇、牛膽酸鈉、十八胺、谷甾醇、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、單棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺中的一種或多種；

表面活性劑為牛膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、吐溫80、司盤40等中的一種或多種；

凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸、海藻糖、右旋糖苷、山梨醇中的一種或多種；

抗氧劑為亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、維生素E、叔丁基對羥基茴香醚、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或幾種。