[發明專利]對非小細胞肺癌抑癌基因STK11突變敏感的藥物及其篩選方法

在審

• 申請號: 201811530675.1
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109528743A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 何寧寧;宋靜宜;楊亞楠;馬清霞;王碩
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/357;A61P35/00
• 代理公司: 青島科通知橋知識產權代理事務所(普通合伙) 37273
• 代理人: 張曉

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種對非小細胞肺癌抑癌基因STK11突變敏感的藥物及其篩選方法，本發明利用STK11在非小細胞肺癌中具有突變特異性，篩選出了對STK11突變腫瘤具有特異敏感性的藥物，且具有較高的藥用價值，本發明中針對STK11突變NSCLC候選藥物的篩選方法，為認識人類非小細胞肺癌的發病機理提供了新的視角和思路。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種對非小細胞肺癌中抑癌基因STK11突變敏感的藥物及其篩選方法。

背景技術

肺癌已成為我國首位惡性腫瘤死亡原因，吸煙、長期遭受空氣污染和職業中接觸致癌物，是增大國人患肺癌風險的主要因素。我國肺癌發病率每年增長26.9％，預計到2025年，我國肺癌病人將達到100萬，成為世界第一肺癌大國。全球每年因肺癌死亡的人數超過100萬，其中80-90％的患者為非小細胞肺癌。雖然肺癌治療在過去的40年里有了一定進展，但是并不快。細胞毒性化療聯合手術治療早期非小細胞肺癌可以提高5年生存率，聯合胸部放射治療III期非小細胞肺癌和小細胞肺癌也可以提高5年生存率。應用新的維持療法進行化療可以延長IV期非小細胞肺癌和小細胞肺癌的生存期，而且毒性作用很小。然而，這一提高的幅度并不大，I-III期肺癌患者5年生存率只提高了4％-5％，而IV期肺癌患者的生存期也只延長了幾個月。所以新興的分子細胞生物學技術、腫瘤免疫治療以及基因靶向治療等手段被人們寄予厚望，用于開發治療腫瘤的有效方案。

基因組變異是腫瘤發生的根本生物學原因，它導致正常細胞轉化為可以逃避凋亡、無限復制、侵襲及轉移和免疫逃逸的“永生不死”的癌細胞。基因突變、DNA拷貝數目變動、轉錄和表達水平差異最終都指向各種信號轉導通路的異常，導致相應細胞功能改變，從而引發細胞不正常地失控增殖、生長。癌細胞中的基因變異始終是腫瘤研究中的熱點。近年來，基于高通量測序技術的快速發展，更是為腫瘤細胞系和組織樣本產生了高效可靠的基因組學的數據。基于異常的腫瘤信號傳導通路(激活或者失活)為靶標研究抗腫瘤藥物已逐步成為腫瘤治療領域努力的方向之一。

分子靶向治療的研究和發展主要依賴于基因變異導致的異常基因表達和異常信號的激活的研究。目前已知的癌癥有200多種，但是，無論何種癌癥，其特殊類別(分型)或發展的不同分期方面都發現有基因組的特異變化，而正是基因組的改變(突變)導致了細胞分化、發育和生長通路的不正常，從而引發細胞不正常地失控增殖、生長。在臨床腫瘤學領域，分子靶向治療的出現是在一定程度上實現了腫瘤診療的“個體化”。

目前已有一些關于非小細胞肺癌標記物的專利，如中國專利CN201010171879.8公開了一種涉及非小細胞肺癌分子標志物及其應用，具體涉及人富亮氨酸α2糖蛋白或其片段、人C4結合蛋白或其片段、人血清淀粉樣蛋白或其片段、或其組合在制備用于檢測對象是否患有非小細胞肺癌或對患有非小細胞肺癌患者進行預后的制劑中的應用，但此專利并沒有涉及到抑癌基因SKT11突變的情況；中國專利CN200910184518.4公開了一種與非小細胞肺癌預后相關的血清/血漿miRNA標志物及其應用，涉及一種與非小細胞肺癌預后相關的血清/血漿miRNA標志物及其應用，該標志物為mi R-486、miR30d、miR-1或miR-499中的一種或多種，該標志物可用于制備非小細胞肺癌預后輔助診斷試劑盒或治療非小細胞肺癌的藥物，但此發明的重點為非小細胞肺癌預后的應用，在非小細胞肺癌的前期檢測方面沒有發揮作用。

絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11(STK11，亦稱LKB1)在調節細胞能量代謝、細胞增殖、細胞凋亡和遷移等方面有重要的作用，STK11作為抑癌基因，其突變后功能喪失，是腫瘤發生發展的一個重要因素，在非小細胞肺癌(NSCLC)中，具有STK11突變的病人很少帶有能夠被靶向治療的基因突變(EGFR等)，導致此類病人無法受益于靶向藥物治療。

綜上所述，充分利用STK11在非小細胞肺癌中突變頻率很高的特點，尋找一種對非小細胞肺癌中抑癌基因STK11突變敏感的藥物及其篩選方法，進而對小細胞肺癌的治療提供新的候選藥物和解決策略，為抗腫瘤藥物的篩選提供借鑒和理論依據成為科研的重點研究方向。

發明內容