[發明專利]一種內分泌干擾物高通量篩選的方法

有效

• 申請號: 201811529809.8
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109815532B
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發明（設計）人: 史薇;譚皓月;陳欽暢;于紅霞
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: G06F30/20
• 分類號: G06F30/20;G16H50/50
• 代理公司: 江蘇瑞途律師事務所 32346
• 代理人: 蔣海軍

本發明的一種內分泌干擾物高通量篩選模型及篩選方法，涉及內分泌干擾物的虛擬篩選與活性預測領域。本發明針對核受體提取化合物的一級警示結構、二級警示結構以及三級警示結構，再將一級警示結構、二級警示結構和三級警示結構組成核受體高通量篩選模型；再通過核受體高通量篩選模型對目標化合物進行分級警示結構匹配，并進行配體?受體結合模式分析以及結合活性與干擾活性的半定量預測。本發明克服了現有技術中不能有效地高通量篩查潛在核受體介導的內分泌干擾物的不足，可以對潛在核受體介導的內分泌干擾物進行高通量篩查，并且可以判斷出核受體介導的內分泌干擾物的受體競爭活性和擬抗活性。

技術領域

本發明涉及內分泌干擾物的虛擬篩選與活性預測領域，更具體地說，涉及一種內分泌干擾物高通量篩選的方法。

背景技術

人體中含有48個核受體，其中12個核受體是藥物發現史上最成功的分子靶點之一，每個核受體都有一個或多個同源的人工合成配體用作藥物，這類核受體被稱為經典核受體(Classical Nuclear Receptor)。經典核受體包括雄激素受體(Androgen Receptor,AR)、雌激素受體(Estrogen Receptorα/β，ERα/β)、糖皮質激素受體(GlucocorticoidReceptor，GR)、鹽皮質激素受體(Mineralocorticoid Receptor,MR)、孕激素受體(Progesterone Receptor，PR)、視黃酸受體(Retinoic Acid Receptorα/β/γ，RARα/β/γ)、甲狀腺激素受體(Thyroid Hormone Receptorα/β，TRα/β)和維生素D受體(Vitamin DReceptor,VDR)。經典核受體是一類依靠天然激素調節的轉錄因子，天然激素通過配體-受體的競爭結合，進而引起一系列關鍵事件，最終對內分泌系統產生調節作用。然而，大量研究發現一些人為合成的和天然的化合物，可以模仿或抵抗天然激素，并干擾人類和野生動物正常的內分泌系統，這種化合物被稱為內分泌干擾物(Endocrine DisruptingChemicals，EDCs)。目前，已有許多化合物質被檢測出對經典核受體存在明顯干擾活性，例如多溴聯苯醚、雙酚A、菊酯農藥等，這些化學物質也受到人們的廣泛關注。為了篩查潛在的內分泌干擾物，人們發展了各種有效地體內和體外實驗方法，其中包括競爭結合、報告基因、酵母雙雜交和熒光偏振等體外試驗和小鼠子宮增重體內試驗等。然而，一方面，采用這些試驗方法費時費力。而且還相當昂貴；另一方面，環境中存在成千上萬的化學物質，很難逐一篩查。

針對內分泌干擾物的篩查，現有技術也給出了一些解決方案，例如發明創造名稱：一種人運甲狀腺素蛋白干擾物虛擬篩選方法(專利公開號：CN106407665A，公開日：2017-02-15)，該方案公開了一種人運甲狀腺素蛋白干擾物的虛擬篩選方法，屬于環境內分泌干擾物篩選方法領域。其虛擬篩選過程是首先基于十個基團將化學品進行分類，然后使用定量結構-活性關系模型預測每類化學品對人運甲狀腺素蛋白的干擾效應，進而根據預測的效應值判斷化學品是否具有干擾人運甲狀腺素蛋白轉運甲狀腺素的能力及干擾能力的強弱。該方案公布的篩選人運甲狀腺素蛋白干擾物的流程簡明合理，可適用于應用域內潛在人運甲狀腺素蛋白干擾物的虛擬篩查及潛在干擾物優先級設定。但是，該方案的不足之處在于：該方案雖然通量高，但適用范圍狹窄，且無法有效地給出機制上的解釋。