[發(fā)明專利]一種內(nèi)分泌干擾物高通量篩選的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811529809.8
• 申請(qǐng)日: 2018-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN109815532B
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史薇;譚皓月;陳欽暢;于紅霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): G06F30/20
• 分類號(hào): G06F30/20;G16H50/50
• 代理公司: 江蘇瑞途律師事務(wù)所 32346
• 代理人: 蔣海軍

1.一種內(nèi)分泌干擾物高通量篩選的方法，其特征在于：針對(duì)核受體提取化合物的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)、二級(jí)警示結(jié)構(gòu)以及三級(jí)警示結(jié)構(gòu)，其中：基于PubChem fingerprint分子指紋庫，利用子結(jié)構(gòu)頻率分析和子結(jié)構(gòu)占比分析提取化合物的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)；一級(jí)警示結(jié)構(gòu)為描述活性化合物且排除非活性化合物的結(jié)構(gòu)碎片；利用SARpy軟件對(duì)滿足一級(jí)警示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行驗(yàn)證和篩除，篩除后剩下的關(guān)鍵警示結(jié)構(gòu)即為二級(jí)警示結(jié)構(gòu)；對(duì)不同干擾活性化合物存在顯著性區(qū)分的二級(jí)警示結(jié)構(gòu)定義為三級(jí)警示結(jié)構(gòu)，利用SARpy軟件對(duì)不同干擾活性化合物不存在顯著性區(qū)分的二級(jí)警示結(jié)構(gòu)及其化合物進(jìn)行三級(jí)警示結(jié)構(gòu)的提取；

上述的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)、二級(jí)警示結(jié)構(gòu)和三級(jí)警示結(jié)構(gòu)共同組成核受體高通量篩選模型；其中，核受體為雄激素受體、雌激素受體α、雌激素受體β、糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、孕激素受體、視黃酸受體α、視黃酸受體β、視黃酸受體γ、甲狀腺激素受體α、甲狀腺激素受體β和維生素D受體任意一種；

利用進(jìn)行子結(jié)構(gòu)頻率分析，

利用進(jìn)行子結(jié)構(gòu)占比分析；

其中上述的

Frequency of a fragment：代表子結(jié)構(gòu)頻率；

Percentage of a fragment：代表子結(jié)構(gòu)占比；

含有PubChem fingerprint子結(jié)構(gòu)的活性化合物數(shù)；

N_total：整個(gè)數(shù)據(jù)集化合物的總數(shù)；

N_{fragment_total}：含有PubChem fingerprint子結(jié)構(gòu)的化合物總數(shù)；

N_A：數(shù)據(jù)集中活性化合物的總數(shù)；

含有PubChem fingerprint子結(jié)構(gòu)的非活性化合物總數(shù)；

N_I數(shù)據(jù)集中非活性化合物的總數(shù)；

采用上述的核受體高通量篩選模型，具體步驟為：

步驟一：結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的收集

從公開數(shù)據(jù)庫中選取不存在相關(guān)活性數(shù)據(jù)的目標(biāo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且以SMILES號(hào)表示；

步驟二：確定目標(biāo)核受體

根據(jù)目標(biāo)化合物需要預(yù)測(cè)的干擾活性確定目標(biāo)核受體；

步驟三：一級(jí)警示結(jié)構(gòu)的匹配

根據(jù)確定的目標(biāo)核受體選取目標(biāo)核受體高通量篩選模型，利用PaDEL-Descriptor軟件的PubChem fingerprints分子指紋庫，計(jì)算目標(biāo)化合物的分子指紋，將計(jì)算的結(jié)果與目標(biāo)核受體高通量篩選模型的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)相匹配；

步驟四：二級(jí)警示結(jié)構(gòu)的匹配

將滿足一級(jí)警示結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物根據(jù)一級(jí)警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行分組，再利用SARpy軟件將目標(biāo)化合物與目標(biāo)核受體高通量篩選模型的二級(jí)警示結(jié)構(gòu)相匹配；

步驟五：三級(jí)警示結(jié)構(gòu)的匹配

將同時(shí)滿足一級(jí)警示結(jié)構(gòu)和二級(jí)警示結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物根據(jù)二級(jí)警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行分組，利用SARpy軟件將與目標(biāo)核受體高通量篩選模型的三級(jí)警示結(jié)構(gòu)相匹配。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種內(nèi)分泌干擾物高通量篩選的方法，其特征在于：步驟四的目標(biāo)化合物的分組方法為：先將目標(biāo)核受體高通量篩選模型的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行分組，將含有極性原子和芳香環(huán)鍵的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)作為Type 1；將含有芳香鍵的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)作為Type 2；再將含有氧原子的碳鏈類的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)作為Type 3；最后將不存在氧原子和芳香鍵的任意碳鏈類的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)作為Type 4；Type 1、Type 2、Type 3和Type 4的優(yōu)先級(jí)依次遞減，將目標(biāo)化合物的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)與各小組中的一級(jí)警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行匹配，而后將目標(biāo)化合物從匹配成功的小組中分類至優(yōu)先級(jí)最大的小組。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種內(nèi)分泌干擾物高通量篩選的方法，其特征在于：步驟五的目標(biāo)化合物的分組方法為：先將目標(biāo)核受體高通量篩選模型的二級(jí)警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行分組，將只存在于抗性化合物的二級(jí)警示結(jié)構(gòu)作為Type 1-1；再將只存在于擬性化合物的二級(jí)警示結(jié)構(gòu)作為Type 1-2，最后將存在于又?jǐn)M又抗化合物的二級(jí)警示結(jié)構(gòu)作為Type 1-3；Type 1-1、Type 1-2和Type1-3的優(yōu)先級(jí)依次遞減，將目標(biāo)化合物的二級(jí)警示結(jié)構(gòu)與各小組中的二級(jí)警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行匹配，而后將目標(biāo)化合物從匹配成功的小組中分類至優(yōu)先級(jí)最大的小組。