[發明專利]一種高爾基體靶向的粘多糖納米膠束及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201811521626.1
• 申請日: 2018-12-13
• 公開（公告）號: CN111317715B
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發明（設計）人: 龔濤;李昊歡;羅靜雯;張培;宋旭;張志榮;孫遜
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/36;A61K31/337;A61K31/203;A61P35/00
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本發明涉及一種高爾基體靶向的粘多糖納米膠束及其制備方法，此納米膠束以粘多糖作為親水端，通過酯鍵的方式連接疏水羧酸類物質。該膠束作為藥物載體，可攜載高爾基體干擾劑傳遞到高爾基體。此外，該粘多糖納米膠束具有生物相容性好、腫瘤細胞特異性靶向、腫瘤微環境內酸敏感釋藥等優點，具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明涉及粘多糖納米膠束及其制備，具體涉及一種高爾基體靶向的粘多糖納米膠束及其制備方法與應用。

背景技術

粘多糖（mucopolysaccharide，MPSH）是含氮的不均一多糖，是構成細胞間結締組織的主要成分，也廣泛存在于哺乳動物各種細胞內，是生物體的重要結構、能源和功能分子。重要的粘多糖有：硫酸類肝素，硫酸軟骨素和透明質酸等。由于具有無毒無免疫原性、較好的生物相容性、生物可降解及易于修飾等特性，常應用于納米給藥系統的構建中。

高爾基體(Golgi apparatus，Golgi complex)是真核細胞的細胞器之一，是由一些扁平囊形成的類似于扁盤的堆疊結構。高爾基體的主要功能是將內質網合成的多種蛋白質進行再加工、分類與包裝，然后將其運送到細胞特定的部位或分泌到細胞外。因此，高爾基體是細胞內大分子運輸的一個重要的交通樞紐。此外，高爾基體還是細胞內糖類合成的工廠，在細胞生命活動中起重要作用。研究發現多種疾病的發生都與高爾基體有關，比如高爾基體修飾并分泌腫瘤轉移相關蛋白，促進腫瘤的轉移；高爾基體還是真核生物糖基化修飾的重要場所。修飾異常可導致糖尿病、心血管疾病、腫瘤和阿爾茨海默病等多種疾病的發生。因此許多研究將高爾基體作為疾病治療診斷的靶點。專利文獻US5516921A提出了一種具有高爾基體干擾作用的化合物brefeldin A衍生物，該化合物可抑制高爾基體蛋白運輸，具有抗炎抑瘤作用。專利文獻WO2013151161A1提出了一種八氫萘化合物，該化合物通過抑制高爾基體功能，從而發揮抑瘤作用。專利文獻WO200228387A1提出了一種新生血管抑制劑，該制劑由高爾基體干擾劑和醇類等有機溶劑組成，用于腫瘤治療。這些干擾劑雖然具有一定的抑瘤生長及抗轉移效果，但均缺乏高爾基體靶向性，在干擾高爾基體的同時，也會作用到其他細胞器，導致副作用的產生。除此之外，部分高爾基體干擾劑還存在溶解度低、穩定性差等問題，限制了此類藥物的臨床應用和研究。有文獻報道（Xue F, Wen Y, Wei P,et al. A smart drug: a pH-responsive photothermal ablation agent for Golgiapparatus activated cancer therapy[J]. Chemical Communications, 2017, 53(48):6424.）利用非對稱菁染料和牛血清白蛋白自主裝成納米粒，靶向高爾基體，作為高爾基體診斷探針。但是非對稱菁染料合成操作復雜，產率低，且生物相容性有待進一步驗證，所以該載體未能得到廣泛的應用。

因此，開發一種生物相容性好，且可以廣泛應用到治療領域的高爾基體靶向載體具有很好的研究價值。

發明內容

本發明人在前期研究中發現，粘多糖與疏水羧酸類物質以酯鍵的方式連接，在水中自組裝形成膠束，該膠束具有較強的高爾基體靶向性。

本發明提供了一種高爾基體靶向的粘多糖納米膠束及其制備方法，此納米膠束利用粘多糖良好的水溶性、生物相容性及易修飾性等優點，與疏水羧酸類物質以酯鍵的方式連接，由于含有親水性粘多糖部分和疏水羧酸部分，故在水中可自組裝形成納米膠束。

該膠束可作為藥物載體，可攜載藥物傳遞到高爾基體。進而該膠束可以作為高爾基體靶向載體，廣泛應用到治療領域。

本發明所提供的技術方案為:

一種高爾基體靶向的粘多糖納米膠束，其特征在于，包括：粘多糖及疏水羧酸類物質。

所述粘多糖，選自透明質酸、軟骨素、硫酸軟骨素、低分子量肝素、脫硫酸化肝素中的一種或多種混合，其分子量為4kDa～1000kDa，優選為5kDa～300kDa。