[發明專利]一種雙藥配位聚合物抗結核納米藥物的制備方法

有效

• 申請號: 201811519280.1
• 申請日: 2018-12-12
• 公開（公告）號: CN109550053B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 吳道澄;申世紅;楊翰;崔曉利;康磊;劉澤英;雒思遠
• 申請（專利權）人: 西安交通大學;西安市胸科醫院（西安市結核病胸部腫瘤醫院）
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/14;A61K31/133;A61K31/4409;A61K31/496;A61K31/4965;A61P31/06
• 代理公司: 西安智大知識產權代理事務所 61215
• 代理人: 弋才富

一種雙藥配位聚合物抗結核納米藥物的制備方法，首先將親水及親脂性抗結核藥物按特定比例溶解在乙醇等溶劑中制成藥物混合原液，然后將過渡金屬和/或鑭系元素氯化鹽乙醇溶液快速加入藥物混合原液，向其中加入含表面活性劑的堿性溶液調節pH到中性，避光室溫反應12?48小時得到產物；再利用磷酸緩沖鹽溶液對所得納米藥物進行透析，除去未包裹的藥物；本發明以藥物分子作為多齒配體，以過渡金屬離子或稀土金屬離子為中心原子，通過配位誘導的自組裝，合成無限配位聚合物抗結核納米藥物，藥物制備方法簡單，藥物包裹率高達100％，載藥量水平高達96.27％；制備所得納米體系無需其他額外載體材料。

技術領域

本發明涉及納米藥物范疇，特別涉及一種雙藥配位聚合物抗結核納米藥物的制備方法。

背景技術

利福平，異煙肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇聯合使用是目前國際上通用的標準化抗結核治療方案。利福平為暗紅色結晶粉末，在丙酮，二氯甲烷，乙醇中可溶解，幾乎不溶于水，其具有廣譜抗菌性能，抗菌機制為與細菌中依賴DNA的RNA多聚酶的β亞基結合，抑制結核分枝桿菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉錄過程，使DNA和蛋白的合成停止，進而阻礙細菌增殖。異煙肼為白色粉末，易溶于水，可溶解于乙醇(溶解度大于3mg/ml),是具有高選擇性的抗結核藥物，主要作用機制為抑制結核分枝桿菌細胞壁合成分枝菌酸，或同結核菌的菌體輔酶相結合，發揮干擾脫氧核糖核酸或核糖核酸合成的作用，進而抑制或阻止細胞的代謝繁殖。乙胺丁醇易溶于水，可溶于乙醇，單獨使用時對結核桿菌的殺菌效果較弱，但在殺滅耐藥型結核桿菌方面具有優勢。吡嗪酰胺略溶于水，微溶于甲醇和乙醇，是一種酸依耐性抗結核藥物，單獨使用時療效較差。

研究表明：單獨使用一種抗結核藥物時易產生耐藥性，療效較差。因此，在臨床治療中必須選用兩種或兩種以上的抗結核藥物來防止耐藥性發生，增強抗菌效果，縮短療程，實現理想的抗結核治療效果。很多研究者針對簡化聯合給藥方式作了相應研究。這類發明主要致力于提高藥物穩定性和實現藥物復方給藥。其中，錢令等人制備了口服復方利福平異煙肼膠囊(公開號：CN 204798407 U)；王曦等人制備了含利福平異煙肼的藥物組合物(公開號：CN 1989966 A)；K·阿密斯等人制備了包含利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的抗結核病的組合物(公開號：CN 105407874 A)。

但是多種藥物聯合治療時，受限于藥物溶解性差異，難以實現理想的時空分布；并且到達病灶部位時的藥物比例也難于控制。構建多藥協同納米藥物是解決這一問題的有效途徑。然而，目前有關一線抗結核藥物的納米藥物遞送系統的發明報道十分有限。目前已有的發明有：G·K庫勒等人制備了一種包封有抗結核藥物的聚DL-丙交酯-共-乙交酯納米微粒(公開號：CN 101160119 A)；歐陽五慶等人制備了一種利福平納米乳劑抗生素藥物(公開號：CN 1875941 A)；聶麗娜等人制備了一種利福平納米混懸劑(公開號：CN 102370616 A)。現有的方法大多利用表面活性劑對疏水的利福平進行包裹，或者使用多孔納米載體對藥物分子進行擔載，但此類包裹方式通常包裹率較低，不能長時間穩定存在，并且大量引入表面活性劑及載體材料易引起系統毒性進而不利于在生物體內的治療應用。有關多藥協同抗結核納米藥物的發明更鮮有報道。戈朝暉等人制備了一種載有異煙肼、利福平的白蛋白納米粒制劑(公開號：CN 103271911 A)，但是由于利福平和異煙肼親疏水性能差異很大，這種吸附-解吸附型藥物搭載和釋放方式在體循環過程中無法實現藥物的時空同步釋放。更重要的是受載體性質的影響，現有方法無法精確設計和擔載確定比例的藥物分子，進而無法實現最優的協同作用效果。已有的發明無法解決上述難題。

無限配位聚合物是由金屬鹽離子和雙(多)齒配體通過自組裝途徑構成的配位聚合物納米粒。用于制備無限配位聚合物的金屬離子和配體分子容易得到且高度可選擇，幾乎所有具有配位能力的小分子功能劑及鏈狀分子都能進行無限配位聚合物納米粒的制備。更為優勢的是：無限配位聚合物納米粒通常具有可調節的尺寸、光學特征和其他形態依耐性特征，并且易于進行進一步的表面改性。因而，這種由重復配體通過金屬節點連接的結構形式是非常多功能的。