[發明專利]一種雙藥配位聚合物抗結核納米藥物的制備方法

有效

• 申請號: 201811519280.1
• 申請日: 2018-12-12
• 公開（公告）號: CN109550053B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 吳道澄;申世紅;楊翰;崔曉利;康磊;劉澤英;雒思遠
• 申請（專利權）人: 西安交通大學;西安市胸科醫院（西安市結核病胸部腫瘤醫院）
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/14;A61K31/133;A61K31/4409;A61K31/496;A61K31/4965;A61P31/06
• 代理公司: 西安智大知識產權代理事務所 61215
• 代理人: 弋才富

1.一種雙藥配位聚合物抗結核納米藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一：制備藥物混合原液：

把1.0-5.0mg親水性抗結核藥物與1.0-5.0mg親脂性抗結核藥物共溶解于1mL溶劑中，在60-80kHz超聲下進行分散，分散時間為8-20分鐘；

所述親水性抗結核藥物為異煙肼、吡嗪酰胺或乙胺丁醇；

所述親脂性抗結核藥物為利福平；

所述溶劑為：無水乙醇、二甲基亞砜、水或兩種或以上任意比例混合；

步驟二：制備藥物-金屬離子預反應混合液：

取10mg/mL的過渡金屬氯化鹽和/或鑭系元素氯化鹽乙醇溶液10-300μL，以每分鐘120-160滴的速度滴加到1mL步驟一制備的藥物混合原液中，并按500-800轉/分鐘邊滴加邊進行磁力攪拌，滴加完畢后，繼續攪拌5-10分鐘，制備得藥物-金屬離子預反應混合液；

所述過渡金屬氯化鹽為：二水合氯化銅、四水合二氯化鐵或六水合三氯化鐵；

所述鑭系元素氯化鹽為六水合氯化釓；

步驟三：制備雙藥配位聚合物納米粒：

向步驟二所制混合液中快速加入堿性溶液和表面活性劑的混合溶液，表面活性劑在堿性溶液中的質量濃度為0.2wt％-1wt％，調節pH至中性，在此操作過程中保持1600轉/分鐘磁力攪拌；制備完成后，將溶液避光攪拌12-48小時，制備得雙藥配位聚合物納米粒；

所述堿性溶液為1.21mg/mL的三羥甲基氨基甲烷，0.04mg/mL的氫氧化鈉，體積濃度0.1％的三乙胺水溶液、磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖溶液、甘氨酸-氫氧化鈉緩沖液或硼砂-氫氧化鈉緩沖溶液，緩沖溶液pH值范圍8-10，選用其中一種即可；

所述表面活性劑為：普羅尼克系列、十六烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、吐溫系列或非離子表面活性劑曲拉通X-100；

步驟四：透析濃縮：

將步驟三所得產物裝入截留分子量為1500道爾頓的透析袋中，300轉/分鐘磁力攪拌條件下，在磷酸緩沖鹽溶液中透析72-96小時，隨后使用截留量30000道爾頓的離心透析管進行濃縮得到最終產物。

2.根據權利要求1所述的一種雙藥配位聚合物抗結核納米藥物的制備方法，其特征在于，

步驟一：將3.0mg異煙肼和3.0mg利福平共溶解于1mL無水乙醇中，在60kHz超聲下進行分散，分散時間為8分鐘，制成藥物混合原液；

步驟二：取10mg/mL的二水合氯化銅乙醇溶液200μL，以每分鐘120滴的速度滴加到1mL步驟一所述利福平-異煙肼藥物混合原液中，在此過程中500轉/分鐘避光磁力攪拌，滴加完畢后保持攪拌5分鐘；

步驟三：向步驟二所述混合液中快速加入含質量濃度0.2wt％普羅尼克F127的1.21mg/mL的三羥甲基氨基甲烷，調節pH至7.4，此過程中保持1600轉/分鐘磁力攪拌，之后避光攪拌48小時；

步驟四：將所得產物裝入截留分子量為1500道爾頓的透析袋中，300轉/分鐘磁力攪拌，在磷酸緩沖鹽溶液中透析72小時，后用截留量30000道爾頓的離心透析管進行濃縮得到最終產物。

3.根據權利要求1所述的一種雙藥配位聚合物抗結核納米藥物的制備方法，其特征在于，

步驟一：將3.0mg利福平和3.0mg吡嗪酰胺共溶解于1mL無水乙醇、水體積比1:1混合溶液中，在60kHz超聲下進行分散，分散時間為10分鐘，制成藥物混合原液；

步驟二：取10mg/mL的二水合氯化銅乙醇溶液300μL，以每分鐘120滴的速度滴加到1mL步驟一所述吡嗪酰胺-利福平藥物混合原液中，在此過程中600轉/分鐘避光磁力攪拌，滴加完畢后保持攪拌8分鐘；

步驟三：向步驟二所述混合液中快速加入含0.5wt％的十六烷基三甲基氯化銨的體積濃度0.1％的三乙胺水溶液，調節pH至7.4，此過程中保持1600轉/分鐘磁力攪拌，之后避光攪拌24小時；

步驟四：將所得產物裝入截留分子量為1500道爾頓的透析袋中，300轉/分鐘磁力攪拌，在磷酸緩沖鹽溶液中透析72小時，后用截留量30000道爾頓的離心透析管進行濃縮得到最終產物。