[發明專利]一種多級pH敏感納米載藥系統

在審

• 申請號: 201811518174.1
• 申請日: 2018-12-12
• 公開（公告）號: CN109394691A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 梁燕;霍青青;杜琛;孫雅林;孫勇
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/704;A61K41/00;A61K47/34;A61P35/00;G01N21/64
• 代理公司: 北京匯捷知識產權代理事務所(普通合伙) 11531
• 代理人: 李宏偉

本發明公開了一種多級pH敏感納米載藥系統，包括聚合物cRGD?PL(DMA)?PH?PCL?Por的合成及表征；聚合物納米膠束的制備；聚合物納米膠束與表比柔星間的相互作用；聚合物納米載藥膠束的體外釋放；基于FRET的示蹤；體內外對腫瘤組織地抑制作用：聚合物納米載藥膠束對體外腫瘤細胞地抑制作用；聚合物納米載藥膠束的動物體內抗腫瘤效果。本發明的有益效果是能夠對腫瘤高效治療以及實現藥物釋放的實時監測。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種多級pH敏感納米載藥系統。

背景技術

2014年2月3日，世界衛生組織(WHO)發布《全球癌癥報告2014》報告顯示，全球癌癥負擔目前正在以驚人的速度增長，平均每8個死亡病例中就有1人死于癌癥。報告預測全球癌癥病例將呈現迅猛增長態勢，由2012年的1400萬人，逐年遞增至2025年的1900萬人，到2035年將達到2400萬人。目前癌癥可以經化學治療、放射線治療和手術切除等方法治療，但仍不能完全治愈癌癥。由于腫瘤細胞難以完全被清除，導致腫瘤的復發和轉移，造成癌癥患者死亡率較高。所以尋求新的、準確的、有效的腫瘤早期診斷和治療方法是臨床腫瘤學待解決的難題。

光動治療與化療的協同應用使腫瘤治療從單一到綜合、從單元到多元，將對腫瘤的治療起到明顯的推進。要將光敏劑及化療藥物同時送達腫瘤部位，提高腫瘤的治療效果，需要構建合理的納米藥物遞送系統，以克服藥物在體內遞送過程中仍面臨的諸多障礙。一般納米載藥粒子在給藥后到達病灶前，要經過蛋白結合、排泄、代謝、分解等步驟；為了減少體循環時蛋白吸附、排泄、代謝等問題，一般會賦予納米載體大的水合半徑和負電荷表面，保護其在血液循環中穩定存在。大量的研究使用聚乙二醇(PEG)修飾納米藥物載體，PEG不僅具有良好的生物相容性，其在納米粒子表面形成的水合層可逃避體內網狀內皮系統(RES)的捕獲實現體內長循環。然而PEG的加速血液清除(Accelerated Blood Clearance,ABC)效應將使人體在多次使用PEG的情況下產生大量的anti-PEG IgG，引起體液免疫反應，通過B細胞分泌的中和抗體結合PEG后，使PEG修飾的納米粒子被吞噬細胞識別和清除，顯著縮短其血液半衰期。此外，納米粒子表面的PEG水合層基本顯中性，并不利于納米粒子的入胞。具有正電荷的納米粒子表面會與細胞膜上負電性質磷脂雙分子層及蛋白相互吸附，有利于提高細胞的內吞能力。然而，納米粒子表面的正電荷在體內傳輸的過程中容易吸附蛋白，被體內的RES系統識別和清除。帶有負電荷的納米粒子的表面不利于蛋白的吸附，可實現納米粒子的長循環，然而，負電荷表面并不利于入胞。如何才能在納米藥物傳輸系統中做到既不使用PEG，同時還能夠在血液中安全輸送，并順利進入腫瘤細胞，起到良好的治療效果呢？眾所周知，人體各部位的功能與環境是相適應的。只有順應了人體各部位環境的特點，發展與其環境相適應的納米粒子，才能夠實現最優的藥物輸送效果。人體正常組織的pH維持在7.23左右。當機體代謝不正常時，局部體液中pH會隨之發生變化，腫瘤外基質pH為6.8左右；細胞內溶酶體中pH約為5.5-6.5；而內涵體中pH為4.5-5.5?；谶@樣的pH差異，科學家們構建了對各種pH梯度環境相適應的納米藥物載體。針對體內輸送過程通過化學修飾使納米粒子表面帶負電荷，增加體內長循環，降低毒性，到達組織后，由于腫瘤外基質pH值降低了，納米粒子出現電荷翻轉現象，納米粒子表面帶正電荷促進其入胞。納米載藥粒子進入腫瘤細胞后，需要其快速將藥物釋放出來，則可在載體中引入含有質子受體官能團，如吡啶、L-組氨酸等，利用這些載體在低于自身pKa的環境下質子化改變其親疏水結構，使藥物迅速釋放。同時在內涵體/溶酶體低pH值的微環境下，這些基團不斷接受質子而使周圍pH升高。為達到平衡，質子泵不斷納入質子的同時也帶入陰離子，使電解質濃度升高而滲透壓增加，引起膨脹導致內涵體/溶酶體膜破裂，從而實現藥物的“溶酶體逃逸”。其它一些利用在偏酸性環境中不穩定易斷裂的化學鍵結合藥物，也可實現藥物在胞內的快速釋放。