[發(fā)明專利]一種放射性碘標(biāo)記Larotrectinib化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811518136.6
• 申請日: 2018-12-12
• 公開（公告）號: CN109608464B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃鋼;李斌
• 申請（專利權(quán)）人: 上海健康醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07B59/00;A61K51/04;A61P35/00;A61K101/02
• 代理公司: 上海科盛知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 蔣亮珠

本發(fā)明涉及一種放射性碘標(biāo)記Larotrectinib化合物及其制備方法和應(yīng)用，包括具有以下結(jié)構(gòu)式放射性碘標(biāo)記Larotrectinib化合物及其類似物：其中，R1、R2分別為H、F、Cl、Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³⁰I或¹³¹I，R1、R2中至少有一個為放射性碘元素。本發(fā)明提供一種放射性碘代吡唑并[1,5?a]嘧啶類化合物基制備方法。放射性碘代吡唑并[1,5?a]嘧啶類化合物長的半衰期和不同的射線能量既可用于PET顯像，又可應(yīng)用于SPECT的臨床診斷研究中。同時高能量的放射線碘代吡唑并[1,5?a]嘧啶既能作為TrK受體配體抑制TRK激酶活性殺傷腫瘤細(xì)胞，其攜帶高能碘?131射線能量還能協(xié)同射傷腫瘤細(xì)胞，具有精準(zhǔn)放射治療作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，特別是難治性實體瘤中，Trk受體亞型的體內(nèi)顯像劑，更特別涉及一種Larotrectinib放射性碘標(biāo)記化合物的制備方法及其中間體的合成方法。本發(fā)明提供基于新型的針對酪氨酸受體激酶(TRK)的抑制劑Larotrectinib的放射性碘化合物及其中間體。

背景技術(shù)

Larotrectinib是由Loxo Oncology公司研發(fā)，作為一款廣譜腫瘤藥，用于所有表達(dá)有原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的腫瘤患者，這種TRK小分子抑制劑對TRK有很強(qiáng)的選擇性，通過抑制TRK信號通路，larotrectinib可以抑制腫瘤的生長。larotrectinib是一種口服的強(qiáng)力TRK抑制劑，在TRK融合腫瘤中具有一致和持久的抗腫瘤活性，適用的患者年齡和腫瘤類型范圍廣，其適應(yīng)癥分布于13種不同腫瘤類型，并且具有良好的耐受性，對多種成人和兒童實體瘤有效，包括唾液腺癌(salivary)、嬰兒纖維肉瘤癌(infantile fibrosarcoma)、肺癌(lung)、甲狀腺癌(thyroid)、結(jié)腸癌(colon)、黑色素瘤(melanoma)、膽管癌(cholangio)、腸胃癌(GIST)、乳腺癌、以及各種肉瘤癌(sarcoma)。美國FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)已經(jīng)授予larotrectinib孤兒藥資格和突破性藥物資格認(rèn)定。Larotrectinib有望成為第一個在成人和兒童中同時開發(fā)和批準(zhǔn)的治療藥物，并且是第一種跨越所有傳統(tǒng)定義的腫瘤類型、分子意義上的腫瘤靶向治療藥。Larotrectinib的結(jié)構(gòu)如下所示：

然而，文獻(xiàn)CN201580073515.7中，對于Larotrectinib化合物的作用基于尸體解剖或CT計算機(jī)斷層掃描CT影像的結(jié)構(gòu)變化來推測期功能。如何在活體內(nèi)在線示蹤Larotrectinib在人體內(nèi)分布以及實體瘤中的狀況，直觀判斷Larotrectinib在腫瘤中的生理功能，評判其療效及其愈后效果，尚缺乏更為有效的技術(shù)手段。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種放射性碘標(biāo)記Larotrectinib化合物及其制備方法。具體提供一種碘-123、124、125、130、131標(biāo)記的^{123、124、125、130、131}I-Larotrectinib放射性標(biāo)記化合物及其類似物，并提供一種碘-124、125、127、130、131標(biāo)記的^{124、125、127、130、131}I-Larotrectinib放射性標(biāo)記化合物的制備方法及其中間體的合成方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

本發(fā)明的化合物是在Larotrectinib化合物苯環(huán)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行修飾。本發(fā)明的目的是提供一類吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物，即吡唑并[1,5-a]嘧啶鹵代衍生物。

一種放射性碘標(biāo)記Larotrectinib化合物，其特征在于，包括具有以下結(jié)構(gòu)式放射性碘標(biāo)記Larotrectinib化合物及其類似物：