[發明專利]一種含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽晶型E及其制備方法

有效

• 申請號: 201811515335.1
• 申請日: 2018-12-12
• 公開（公告）號: CN111303098B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 李中華;龔俊波;侯寶紅;吳送姑;陳悅;邱傳將;朱興華;齊杰;王桂燕
• 申請（專利權）人: 天津尚德藥緣科技股份有限公司;南開大學
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93;C07C57/15;C07C51/43;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞;鄒智弘

本發明提供一種含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽晶型E及其制備方法。以X射線粉末衍射2θ表示在6.8±0.2°、12.0±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、18.8±0.2°、19.6±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、26.0±0.2°、26.8±0.2°、28.2±0.2°、29.0±0.2°、31.5±0.2°、34.5±0.2°處有特征峰。產品粒度分布均勻，堆密度高，結晶度好，采用蒸發?冷卻耦合結晶制備，本發明所得產品純度在99％以上，穩定性好，表面光潔，具有完整的棒狀晶習，制備工藝簡單，重復性好，適合放大生產。

技術領域

本發明屬于醫藥結晶技術領域，具體涉及含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽晶型E及其制備方法。

背景技術

多晶型是指同一物質在其晶格中存在不同的分子排列或者是構象，從而導致形成的晶體結構不同。同一藥物不同的晶型在顏色、溶解度、熔點、溶出度、流動性、生物有效性等方面會有顯著的差異，因此，藥物多晶型的研究對保證藥品在生產儲存過程中的穩定性和臨床使用中的安全性具有重要的價值。

含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽，英文名稱為DimethylaminomicheliolideFumarate，分子式C₂₁H₃₁NO₇，相對分子質量409，為白色結晶性粉末，無味無臭，溶于水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環、丙酮、乙腈、乙酸異丙酯，幾乎不溶于環己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、異丙醚、甲苯。化學結構式如下：

含笑內酯，英文名稱為Micheliolide(MCL)，水溶性較差，屬于愈創木烷型倍半萜內酯類化合物，已有相關文獻及專利報道含笑內酯具有治療癌癥疾病的作用。為了提高其水溶性與生物活性，在三乙胺作為催化劑條件下甲醇溶劑中，通過加熱反應得到含笑內酯衍生物，即二甲基胺含笑內酯，分子式為C₁₇H₂₇NO₃，結構式如下，英文名稱為Dimethylaminomicheliolide(DMAMCL),中國專利CN101978959A公開了包含含笑內酯二甲基胺在內的含笑內酯衍生物、藥物組合物在制備抗癌藥物中的應用，目前已有文獻報道含笑內酯二甲基胺能夠選擇性抑制急性骨髓性白血干細胞以及神經膠質瘤細胞的生長，DMAMCL相比于MCL在水溶性方面有一定程度上的提高，但是長時間放置會發生降解，不穩定。

為了進一步提高其水溶性與穩定性，通常將其制備成鹽的形式，包括含笑內酯二甲基胺鹽酸鹽和含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽等，含笑內酯二甲基胺鹽酸鹽雖然在水溶性方面有了明顯的提高，但其極易吸濕，不易運輸和儲存。含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽可以形成穩定的晶型，并且晶體的物化性質也更加穩定，溶解度較高，吸濕性較低，不容易分解，易于長期保存，更具有藥效利用價值。專利WO2011/131103A1公開了包含含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽在內的含笑內酯衍生物或其鹽、其藥物組合物的制備方法及在用于制備治療癌癥藥物的用途。