[發明專利]一種含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽晶型E及其制備方法

有效

• 申請號: 201811515335.1
• 申請日: 2018-12-12
• 公開（公告）號: CN111303098B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 李中華;龔俊波;侯寶紅;吳送姑;陳悅;邱傳將;朱興華;齊杰;王桂燕
• 申請（專利權）人: 天津尚德藥緣科技股份有限公司;南開大學
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93;C07C57/15;C07C51/43;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞;鄒智弘

1.一種含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽晶型E，其特征在于使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖以2θ角表示的衍射角在6.8±0.2°、12.0±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、18.8±0.2°、19.6±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、26.0±0.2°、26.8±0.2°、28.2±0.2°、29.0±0.2°、31.5±0.2°、34.5±0.2°處有特征峰，其中15.5±0.2°處特征峰的相對強度為100％。

2.根據權利要求1所述的一種含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽晶型E，其特征在于，所述晶型為正交晶系，空間群為P2₁2₁2₁，晶胞參數為a=6.2313(12)?，b=14.295(3)?，c=24.160(5)?；α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞體積為2152.1(7)?³。

3.根據權利要求1所述的一種含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽晶型E，其特征在于，所述晶型在160±2℃有一個特征吸熱峰，為該晶型的熔點，在熔化溫度前沒有失重，為無溶劑化合物。

4.權利要求1-3中任意一項所述的一種含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽晶型E的制備方法，其特征在于，所述含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽晶型E通過蒸發-冷卻耦合結晶制備，包括如下步驟：(1)在攪拌作用下，將含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽原料加入到第一溶劑和第二溶劑的混合溶劑中，升溫至50℃-60℃，使固體原料全部溶解，溶液濃度為含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽：混合溶劑＝0.010-0.027g/mL；(2)采用真空蒸發結晶，蒸發含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽溶液，真空度為0.01-0.05MPa，蒸發速率是混合溶劑體積的20-30％/h，待晶體析出后，養晶0.5h-1h，餾出液體積是混合溶劑體積的50-60％時結束蒸發；(3)然后采用冷卻結晶，降溫速率為5-10℃/h，將溫度降至-5℃-5℃，晶漿經過濾、洗滌、干燥后，得到含笑內酯二甲基胺富馬酸鹽E晶型產品，產品為棒狀晶習；

所述第一溶劑選自丙酮、乙酸異丙酯、1,4-二氧六環中的任意一種溶劑，所述第二溶劑選自正己烷、環己烷；第二溶劑的體積為第一溶劑體積的30％-50％。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述干燥溫度為40-50℃，干燥時間為3-5h。