[發明專利]一種結構穩定的納米鉍球簇及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201811514272.8
• 申請日: 2018-12-12
• 公開（公告）號: CN109395106B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 趙元弟;宣揚;陳威;楊孝全;張若筠
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K49/04;A61K47/61;A61K41/00;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 孫楊柳;曹葆青

本發明公開了納米鉍球簇和負載藥物的納米鉍球簇及制備方法與應用，屬于生物與醫學納米材料領域。本發明公開了一種來源于口服胃藥的一步法簡單快速合成高安全性的多功能納米探針。通過紫外光照射后一步法合成了具有CT/光聲雙模態成像功能的納米鉍球簇。該納米鉍球簇具有尺寸均一，穩定性好，光熱轉換效率高，低毒性，良好的生物相容性等優點。探針吸附抗腫瘤藥物后，可直接用于動物實驗。探針可以通過EPR效應被腫瘤細胞吞噬，同時可利用近紅外光與腫瘤的酸性環境實現負載的抗腫瘤藥物可控釋放，達到藥物和光熱聯合治療目的，且治療效果顯著優于單一模式治療。

技術領域

本發明屬于生物與醫學納米材料領域，具體涉及一種結構穩定的納米鉍球簇及制備方法與應用。

背景技術

癌癥嚴重威脅著人類的健康與生命。特別是在發展中國家，由于有效篩查技術少、早期診斷技術水平低等因素導致癌癥發現時普遍偏晚，再加上腫瘤治療效果差且副作用大、復發轉移率高、精準性差等原因導致腫瘤治療難度更大。因此探索安全、簡便的診療技術對提高癌癥患者的生存率有著非常重要的意義。

在腫瘤的診斷方面，CT、MRI、PET和超聲等成像方法發揮著重要的作用。然而由于不同成像方式原理不同，每種成像模式都有自己獨特的優點，同時又存在自身的局限，因此單一成像模式往往無法滿足疾病診斷的全部需求。

無論是造影劑探針或光熱納米制劑，一個不容忽視的問題就是其安全性。由于這些納米材料基本上都是來源于昂貴的化學試劑，且在合成、純化等諸多繁瑣步驟中不可避免的需要使用各種溶劑、表面活性劑等，這些試劑往往都具有一定毒性，它們的殘留會給探針的在體使用帶來較大的毒副作用，故探針的毒性始終是一個巨大安全隱患。

發明內容

本發明解決了現有技術中造影劑無法在多種成像條件下同時使用，負載藥物的載體無法可控釋放，以及現有技術中的造影劑具有毒性存在安全隱患的技術問題。

按照本發明的第一方面，提供了一種結構穩定的納米鉍球簇的制備方法，含有以下步驟：

(1)將能溶于水的鉍鹽和具有羥基、羧基或氨基的聚合物溶于水得到溶液A，或者將能溶于水的鉍鹽和多肽溶于水得到溶液B，或者將藥品麗珠得樂溶于水得到溶液C；

(2)將步驟(1)得到的溶液A、溶液B或溶液C在紫外光下照射3min-4min，使所述溶液A、溶液B或溶液C中的鉍鹽被還原得到單質鉍，所述單質鉍聚集形成鉍球簇，所述溶液A或溶液C中的聚合物通過分子間作用力吸附在所述鉍球簇表面，或者所述溶液B中的多肽通過分子間作用力吸附在所述鉍球簇表面；

(3)將步驟(2)所得產物以4000rad/min-6000rad/min的轉速離心15min-20min，棄沉淀取上清，即得到結構穩定的納米鉍球簇。

優選地，所述能溶于水的鉍鹽為枸櫞酸鉍鉀或檸檬酸鉍；所述聚合物為羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；所述能溶于水的鉍鹽中的鉍原子和聚合物的質量之比為1：(5-8)。

按照本發明的另一方面，提供了所述方法制備得到的結構穩定的納米鉍球簇，所述結構穩定的納米鉍球簇為鉍原子聚集形成的鉍球簇，具有羥基、羧基或氨基的聚合物通過分子間作用力吸附在所述鉍球簇表面，或者多肽通過分子間作用力吸附在所述鉍球簇表面；所述聚合物或者多肽用于使鉍球簇形成結構穩定的球體。

優選地，所述結構穩定的納米鉍球簇的直徑為25nm-55nm；所述聚合物為羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。

按照本發明的另一方面，提供了一種負載藥物的結構穩定的納米鉍球簇，所述負載藥物的結構穩定的納米鉍球簇含有權利要求3或4所述的結構穩定的納米鉍球簇和水溶性藥物；所述水溶性藥物通過共價鍵與納米鉍球簇表面的聚合物或多肽連接。

優選地，所述水溶性藥物為抗腫瘤藥物、抗菌藥或抗血栓藥；