[發明專利]二氟甲基取代噁烷-2-酮的合成方法

有效

• 申請號: 201811509649.0
• 申請日: 2018-12-11
• 公開（公告）號: CN109265408B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 鄭保富;付小旦;張宏偉;周治國;高強
• 申請（專利權）人: 上海皓元生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20;C07D265/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種制備二氟甲基取代噁烷?2?酮的合成方法，該方法以化合物III為原料，經過氟代、脫保護兩步反應制備得到化合物I；本方法操作簡便、反應易于監控，合成周期短，收率高、風險低、成本低，適于工業化生產；

技術領域

本發明涉及一種二氟甲基取代噁烷-2-酮的合成方法，本發明屬于有機合成領域。

背景技術

4,4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮作為制備具有磷酸肌醇-3激酶調節活性或功能的苯并氧雜吖庚因唑烷酮化合物的中間體，WO2017001645A1、WO2017001658A1公開的4,4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的合成方法，如下式所示，需以化合物1為原料經過氧化、氟代、脫保護、兩步選擇性上保護、疊氮化鈉取代、還原、脫保護及成環9步反應制備得到。發明人發現，化合物2不穩定且揮發性強，-20℃充氬氣條件下僅可穩定保存4-5天；并且化合物2的純度對氟代反應影響較大，發明人發現當化合物2的純度小于80％時，核磁監控氟代反應制備化合物3非常雜亂，純化后得到化合物3收率小于30％；為提高氟代反應收率，需精餾純化制備純品化合物2，但純化過程損失較大。化合物3無法通過薄層色譜和液相色譜檢測，導致氟代反應不易中控。此外，由化合物6制備化合物7時，需要使用危險性高的疊氮化鈉，所引入的疊氮基團需要使用昂貴的鈀催化劑氫化還原至氨基。綜上所述，現有的制備4,4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的方法存在反應風險性高、反應周期長、不易中控、不易存儲、成本高、原子經濟性差等問題，不適合工業化生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是在于提供一種安全簡單的二氟甲基取代噁烷-2-酮及其立體異構體、水合物、溶劑化物的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案可用以下流程表示：

其中，n＝1，2，3；

(1)步驟1，化合物III在氟化試劑的作用下，制備得到化合物II。所述氟化試劑選自二乙胺基三氟化硫(DAST)、N,N-二乙基-S,S-二氟-硫化亞胺四氟硼酸鹽(XtalFluor-E)、XtalFluor-E\氟化氫吡啶、XtalFluor-E\三乙胺三氫氟酸鹽、雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、二甲氨基三氟化硫或2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂，優選為DAST或BAST；所述氟化試劑與化合物III的投料摩爾比為1～2.5:1；適合所述反應的有機溶劑選自二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、四氯化碳、乙二醇、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環、甲苯、苯、DMF或THF中的一種或多種，優選為二氯甲烷或甲苯中的一種或兩種；適合所述反應的溫度為0～35℃；更進一步的，加入氟化試劑時，需控制反應液溫度不超過10℃。

所述反應可以方便地采用磷鉬酸顯色方法進行反應監測和中控。所述氟代反應未檢測到單氟代或異位二氟代等副產物；

所述氟代反應結束后，控制反應液內溫低于40℃淬滅反應，加入第一有機溶劑萃取、合并有機相干燥、過濾濃縮，通過快速柱色譜分離制備得到粗品化合物II；所得粗品化合物II可在第二有機溶劑中打漿制備得到純度高達99％的白色固體化合物II；所述第一有機溶劑選擇二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、THF或DMF中的一種或多種；所述第二有機溶劑選自甲叔醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的一種或多種。

化合物III可依據US20070004728中公布的2-氧代-3-(三苯基甲基)-1,3-噁唑烷-4-甲醛的方法制備得到。