[發(fā)明專利]用于制備軟海綿素類化合物的中間體及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811508481.1
• 申請(qǐng)日: 2018-12-10
• 公開（公告）號(hào): CN111285894B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐為平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京天一綠甫醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07F7/18
• 分類號(hào): C07F7/18
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 田芳

本發(fā)明涉及用于制備軟海綿素類化合物的中間體及其制備方法。尤其是涉及用于制備軟海綿素、艾日布林或其類似物的中間體、制備方法和用途。所述中間體、其制備方法和用途用于構(gòu)建軟海綿素類化合物的C20?C26結(jié)構(gòu)片段。本發(fā)明合成路線的起始原料廉價(jià)易得，來源穩(wěn)定且質(zhì)量可靠；手性中心構(gòu)建構(gòu)方法的選擇上充分利用了反應(yīng)物本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，切實(shí)提高了合成效率，降低了產(chǎn)品質(zhì)量控制的難度和風(fēng)險(xiǎn)；并且避免使用高毒性且昂貴的有機(jī)錫催化劑，顯著改善了成本和環(huán)境友好性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及可用于制備軟海綿素或其類似物、特別是艾日布林的中間體化合物、以及這些中間體化合物的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

軟海綿素(Halichondrin，以下簡(jiǎn)稱HB)是一類存在于海綿體內(nèi)、具有聚醚大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，這類物質(zhì)具有強(qiáng)烈的抗腫瘤作用和廣闊的藥用前景。基于其結(jié)構(gòu)差異，這類天然產(chǎn)物被分為以下幾類：去甲軟海綿素(norhalichondrin)、軟海綿素(Halichondrin)、高軟海綿素(homohalichondrin)等，且每一類都有一系列代表亞型，所述亞型和具體結(jié)構(gòu)是本領(lǐng)域已知的，且詳細(xì)公開于WO2016003975A1中，在此全文引入該現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)；艾日布林(Eribulin，以下簡(jiǎn)稱EB)是一種軟海綿素的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化類似物，目前已在臨床上用于治療晚期乳腺癌和脂肪肉瘤。

HB和EB均無法從天然來源大量獲取，只能依賴于人工合成。由于這類化合物結(jié)構(gòu)類似，特別是C1-C29部分具有完全相同的結(jié)構(gòu)，為此可將適宜的中間體化合物用于合成此類化合物。例如，可將下式1a和式4所示的中間體用于構(gòu)建艾日布林的C20-C35的片段部分。

或者，可用下式1b和式6所示的中間體構(gòu)建艾日布林的C20-C35的片段部分。

然而，現(xiàn)有技術(shù)中，上述式4或式6化合物的制備方法存在諸多缺陷，例如，合成路線過于冗長(zhǎng)，起始原料光學(xué)純度難以控制，涉及高毒性且昂貴的n-Bu₃SnH試劑，立體選擇性不佳等。這些缺陷會(huì)帶來成本控制、環(huán)境和勞動(dòng)保護(hù)、產(chǎn)品品質(zhì)等一系列的生產(chǎn)問題。因此，亟需開發(fā)可改善合成效率、改善生產(chǎn)成本、易于工業(yè)化大規(guī)膜生產(chǎn)、提高選擇性、產(chǎn)率和純度、且環(huán)境友好的中間體或合成方法，以改善軟海綿素類藥物化合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

為改善上述問題，本發(fā)明提供如下的用于構(gòu)建軟海綿素及其類似物，尤其是艾日布林的C20-C26結(jié)構(gòu)片段的中間體及其制備方法。

本發(fā)明第一方面，提供式(8)化合物的制備方法，所述式(8)如下定義：

其中，R₁選自羥基保護(hù)基；

R₂、R₃相同或不同，彼此獨(dú)立地選自H和OR_a，R_a獨(dú)立的選自H、C_1-10烷基、R_bSO₂，其中R_b為C_1-10烷基；或者R₂和R₃均為OR_a，且兩個(gè)R_a鍵鏈形成C_1-6亞烷基；或者R₂和R₃與其鍵鏈的碳一起形成羰基；

X選自鹵素、磺酰氧基。

優(yōu)選地，R₁選自甲硅烷類羥基保護(hù)基，例如TMS、TES、TBDMS、TBDPS、DIPS、DPS、TIPDS等。