[發(fā)明專利]多肽修飾的腫瘤靶向自組裝納米膠束的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811504237.8
• 申請(qǐng)日: 2018-12-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109395104A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉黨培;劉巖磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州納葛諾斯生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K49/18
• 分類號(hào): A61K49/18;A61K49/10;A61K49/00;A61K41/00;A61K9/107;A61P35/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及有機(jī)納米材料技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種多肽修飾的腫瘤靶向自組裝納米膠束的制備方法，包括：自組裝單體的制備：合成多肽修飾的自組裝單體A；合成釓離子螯合劑修飾的自組裝單體B；腫瘤靶向自組裝納米膠束的合成：超純水滴加到二氫卟吩e6(Ce6)和自組裝單體A和B的四氫呋喃溶液中以引發(fā)自組裝的進(jìn)行，隨后，利用旋蒸的方法，除去有機(jī)溶劑四氫呋喃以獲得自組裝膠束，最后，螯合釓離子，獲得最終的多肽修飾的腫瘤靶向自組裝納米膠束（DSPM@Ce6@Gd NPs）。本發(fā)明制備得到的腫瘤靶向自組裝納米膠束可以響應(yīng)腫瘤組織中酶的變化以激活其靶向腫瘤細(xì)胞的功能，可用于腫瘤熒光成像和核磁成像效果以及光動(dòng)力治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)納米材料技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種多肽修飾的腫瘤靶向自組裝納米膠束的制備方法。

背景技術(shù)

目前，納米系統(tǒng)已廣泛地用作腫瘤成像造影劑或腫瘤治療藥物的遞送載體。磁共振(MR)成像和近紅外熒光(NIRF)成像是腫瘤診斷研究中廣泛使用的兩種腫瘤成像技術(shù)。磁共振成像是一種強(qiáng)有力的無(wú)創(chuàng)性腫瘤成像技術(shù)，在臨床醫(yī)學(xué)中得到了廣泛的應(yīng)用。它能提供具有良好空間分辨率的軟組織斷層信息。NIRF成像具有高靈敏度，與其他成像技術(shù)相比，是一種無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)有效的光學(xué)腫瘤成像方式。但是，單一的腫瘤成像方式存在成像靈敏度低，成像分辨率低等弊端不能為腫瘤診斷提供全面準(zhǔn)確的信息。因此，合成雙模NIRF/MR成像造影劑可能為腫瘤的臨床診斷提供更權(quán)威更全面的信息。

光動(dòng)力療法（PDT）是一種有效的微創(chuàng)腫瘤治療方法。在激光的照射下，光敏劑（PS）分子產(chǎn)生的單線態(tài)氧將不可逆地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和血管系統(tǒng)的死亡和壞死，并激活對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。光敏劑的近紅外區(qū)具有發(fā)射波長(zhǎng)證明其可以作為近紅外成像的造影劑。盡管如此，Ce6本身的缺點(diǎn)如，不溶于水、沒(méi)有特異性蓄積、以及藥代動(dòng)力學(xué)差等都阻礙了其癌癥診斷和治療中的應(yīng)用潛力。開(kāi)發(fā)用于可用于光敏劑遞送的穩(wěn)定性的和生物相容性納米系統(tǒng)可能具有重大意義。

基于上述，將雙模NIRF/MR腫瘤成像和PDT集成到單個(gè)納米顆粒中以達(dá)到精確和有效地成像指導(dǎo)下的腫瘤光動(dòng)力治療似乎很有吸引力。此外，對(duì)于腫瘤的靶向診斷和治療，納米體系的靶向性和腫瘤特異性非常重要。本文介紹一種用于腫瘤靶向的雙模NIRF/MR成像診斷和PDT治療的多功能納米膠束。簡(jiǎn)言之，用多肽(PLGVRGRGDC)和二乙烯三胺五乙酸(DTPA)對(duì)兩親性DSPE-PEG2000進(jìn)行修飾，以分別形成具有腫瘤觸發(fā)靶向性和釓(Gd)螯合能力的PEG-脂質(zhì)衍生物。然后，將這兩種兩親性PEG-脂質(zhì)衍生物以適當(dāng)?shù)谋壤越M裝成納米膠束。該納米膠束內(nèi)部能夠負(fù)載不溶性光敏劑Ce6和外部可以螯合釓(Gd)離子。因此，該自組裝納米膠束可以在增強(qiáng)通透性和保留性(EPR)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)底物肽(PLGVR)引導(dǎo)下積聚到富含MMP2酶的腫瘤組織。隨后，PLGVR的水解激活了RGD肽靶向腫瘤細(xì)胞的作用，使納米膠束在RGD的作用下主動(dòng)的積聚到腫瘤細(xì)胞中。由于Gd和Ce6的共存，所形成的納米膠束可用于MR/NRIF雙模成像和光動(dòng)力學(xué)治療。檢索結(jié)果表明：該腫瘤靶向的自組裝納米膠束用于腫瘤的MR/NRIF雙模成像和光動(dòng)力學(xué)治療的方法，尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種多肽修飾的腫瘤靶向自組裝納米膠束的制備方法，采用快速，高效，簡(jiǎn)易的方法，多肽修飾賦予了納米膠束腫瘤組織和腫瘤雙重靶向的功能，同時(shí)表明螯合釓離子可以用于腫瘤的MR成像，內(nèi)部上周Ce6可以用于腫瘤的熒光成像和光動(dòng)力治療。