[發明專利]三氟甲基硒化合物及其用途

在審

• 申請號: 201811502004.4
• 申請日: 2018-12-10
• 公開（公告）號: CN110862410A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: 賀賢然;李少磊
• 申請（專利權）人: 深圳福山生物科技有限公司
• 主分類號: C07F7/22
• 分類號: C07F7/22;A61K31/555;A61P35/00;A61P35/02
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本發明提供了一種三氟甲基硒化合物及其用于預防或治療癌癥的用途，所述三氟甲基硒化合物具有式I結構。本發明還提供了所述式I化合物的制備方法及其包含所述式I化合物的藥物組合物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體地涉及三氟甲基硒化合物及其制備方法和制藥用途。

背景技術

癌癥是全世界罹患疾病和導致死亡的首要原因，并且由于現代技術延長了預期壽命，因此預計癌癥仍會增加。在細胞的生命期中，偶爾會發生被稱為“突變”的DNA微小變化。在這些突變中，某些突變(稱為“沉默突變”)不導致細胞功能的任何本質變化，而另一些突變可改變細胞的作用方式。多種機制均可以阻止已發生突變的細胞繼續進行細胞周期，并且如果遺傳錯誤得不到糾正，這些細胞將通過被稱為“細胞凋亡”的過程而“自殺”。然而，如果突變發生在參與細胞周期調控的蛋白質中，這可導致失控的細胞增殖(稱為腫瘤形成)，其可進一步發展成癌癥。

癌細胞通常對機體具有不利影響。癌癥可通過惡性腫瘤細胞侵入鄰近組織來擴散，也可通過已知為“轉移”的過程來擴散，在“轉移”過程中惡性細胞從腫瘤塊脫離并擴散至較遠的部位。在許多不同類型的組織中，癌癥表現為多種形式，并可以其侵入和侵襲程度來表征。

癌癥作為活宿主生物中的異常組織塊而發生，它從宿主中接收營養而不依賴于宿主地過度增殖，并且破壞宿主機體。人體器官由大量細胞構成。當人體的正常細胞變成異常細胞并且該異常細胞不加檢查地分裂和增殖時，就發生癌癥。盡管遺傳因素與癌癥的發病密切相關，但環境因素也對個體是否發生癌癥產生重要影響。癌癥在發達國家尤其普遍。有報道稱，導致癌癥的原因是對農藥、殺蟲劑等的使用增加(因此這類物質在食品中的殘留量增加)，對包含添加劑(如食品防腐劑和著色劑)的加工食品的消費增加，對水、土壤和空氣的污染的增加，現代生活的壓力，活動的減少，油膩的飲食習慣所引起的肥胖，等等。近年來，還有人指出，當正常細胞的細胞信號系統發生故障，當癌癥基因被激活，或當抑癌基因發生故障時，就引發癌癥。

目前存在多種癌癥治療方法，如手術治療，化學療法和放射療法。手術治療方法在早期階段有效地去除癌癥，但是，缺點是有時不得不摘除器官，這會導致副作用，并且具有癌癥擴散至其他器官的不確定性。放射治療有利于有效地治療在一個特定器官發生的癌癥，但是有以下缺點：因為輻射而使患者暴露于其他癌癥風險，無法防止癌細胞擴散到其他器官，并且在治療過程中患者要承受很大的痛苦。化學療法通常使用抗癌藥物進行，但是已知抗癌藥物的毒性不僅作用于癌細胞，也作用于患者的正常細胞，造成副作用。因此，要開發有更高的癌細胞選擇性和盡可能小的毒性的新抗癌藥物。

硒是機體生命活動不可缺少的一種微量元素。近年來，人們對硒化合物特別是有機硒化合物進行了研究，試圖從中發現有抗癌或抗腫瘤活性的化合物。例如，EI-Bayoumy等[K El-Bayoumy，Drugs Future,1997，22(5):539～545]研究發現，芐基硒氰化物在DMBA誘導的乳腺癌小鼠模型中表現出抗腫瘤作用。與亞硒酸鈉相比，芐基硒氰化物的抗癌活性更高，但其本身具有強烈的異味，且存在導致患者體重顯著下降的副作用。

依布硒啉(ebselen，2-苯基-1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)和乙烷硒啉(1,2-[二(1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷是兩個已經進入臨床試驗階段的有機硒化合物。研究表明，依布硒啉的作用機制主要是通過抑制靶酶-硫氧環蛋白還原酶的活性，調節其下游信號傳導通路及其抗腫瘤凋亡通路，實現藥物的抗腫瘤作用，生物活性和低毒性則可能與其環狀硒酰胺結構或苯并異硒唑酮含硒雜環有關(H J Reich，等J.Am.Chem.Soc.，1987，109(18):5549-5551)；乙烷硒啉是硫氧還蛋白還原酶抑制劑，乙烷硒啉分子中含有2個苯并異硒唑酮結構，收到了協同增效的效果，活性優于依布硒啉。

盡管發現了上述有機硒化合物，但現有的有機硒化合物仍存在抗腫瘤效力有待進一步提高、抗癌譜有限以及化合物結構類型有限等問題，遠遠不能滿足人類對于腫瘤預防和治療的日益增長的需求。因此，開發出具有更好的腫瘤預防和/或治療效果的藥物化合物，特別是有機硒化合物已成為迫切的需要。