[發明專利]具有靶向和響應緩釋特性的抗骨髓瘤載藥微球及制備方法

有效

• 申請號: 201811499560.0
• 申請日: 2018-12-09
• 公開（公告）號: CN109692334B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 王少會;溫博;談逸茗;王少民;諶蕓;謝小麗
• 申請（專利權）人: 華東交通大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/64;A61K47/60;A61K47/54;A61P35/00
• 代理公司: 南昌市平凡知識產權代理事務所 36122
• 代理人: 姚伯川

一種具有靶向和響應緩釋特性的抗骨髓瘤載藥微球及制備方法，所述方法以層狀結構的蒙脫土為支撐載體，通過陽離子交換，在蒙脫土層間合成粒徑可控的球狀納米碳酸鈣，制備MMT?NanoCaCO₃為先驅模板；通過陰離子交換，將球狀NanoCaCO₃轉變為納米HAp，獲得HAp?MMT藥物載體；同時在MMT表面通過靜電吸附作用連接殼寡糖作為連接物；利用殼寡糖氨基端共價結合羧基端，引入對抗骨髓瘤細胞具有靶向特性的多肽A54，制備一種具有主動靶向和pH響應緩釋功能的載藥微球。本發明方法工藝簡單，所使用的化學試劑均為常用試劑，所制備的載藥微球既具有pH響應特性，又具有很強的藥物負載能力，通過引入主動靶向特性分子，實現對腫瘤細胞的靶向作用。該載體有助于骨髓瘤治愈過程中的骨骼修復。

技術領域

本發明涉及一種具有靶向和響應緩釋特性的抗骨髓瘤載藥微球及制備方法，屬生物醫藥技術領域。

背景技術

多發性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一種起源于漿細胞的惡性增殖性疾病，骨髓瘤細胞產生并分泌的單克隆免疫球蛋白，漿細胞及骨髓間質細胞分泌的細胞因子，最終導致包括貧血、腎功能不全、高鈣血癥及骨痛在內的多發性骨髓瘤臨床癥狀（CRAB）。MM是血液系統的第二大腫瘤，在北美洲、歐洲和亞洲每年MM新發率分別約為3.5～4.5/10萬人、2.5～3.5/10萬人和0.5～2.0/10萬人。美國阿卡納·斯瓦米博士在美國《國家科學院學報》上最新發表的研究論文表示：骨骼的微環境極為適宜癌細胞的生長，乳腺癌、前列腺癌以及血癌等癌癥發生轉移后，極易向骨骼轉移。骨髓瘤的治療應該重點關注兩點：（1）有效重塑骨骼微環境，防止疾病進一步發展；（2）促進骨骼組織的恢復和生長。阿霉素(doxorubicin,DOX)屬蔥環類抗腫瘤藥物，臨床上廣泛用于治療多種惡性腫瘤，且價格相對便宜。但是該藥不能很好的區分癌細胞和正常細胞，經常使用會引起正常組織的毒副作用如心臟毒性、神經毒性、骨髓壓制等，且局部藥物濃度過高，也會造成不良反應，因而限制了該藥物的使用。因此，將DOX負載在具有靶向特性的和緩釋特性的藥物載體上，可解決這一難題。常用藥物載體材料主要有兩大類，高分子材料和無機材料。藥物載體高分子材料的研究開發雖得到大量的關注，但由于它伴隨藥物進入體內，有些暫時停留于體內，有些則在體內降解、吸收，因此有可能對人體產生毒副作用。而用作藥物載體的無機材料一般具有良好的生物相容性、生物可降解性及生物安全性的無機化合物，同時具有形貌粒徑可控、比表面積大、負載效率高等優勢。

發明內容

本發明的目的是，為了將抗腫瘤藥物負載在具有靶向特性的和緩釋特性的藥物載體上，實現滅殺腫瘤，公開一種具有靶向和響應緩釋特性的抗骨髓瘤載藥微球及制備方法。

本發明實現的技術方案如下，一種具有靶向和響應緩釋特性的抗骨髓瘤載藥微球，所述載藥微球以層狀蒙脫土為載體，CaCl₂為鈣源，Na₂CO₃為碳源，磷酸氫二鈉或磷酸氫鈉為磷源；制備成納米羥基磷灰石層間柱撐蒙脫土的載藥微球，并采用COS和多肽A54進行靶向修飾；所述載藥微球具有超大負載容量、靶向性、pH響應控釋特性，用于治療多發性骨髓瘤。

一種具有靶向和響應緩釋特性的抗骨髓瘤載藥微球的制備方法，所述方法以層狀結構的蒙脫土（MMT）為支撐載體，通過陽離子交換，在MMT層間合成粒徑可控的球狀納米碳酸鈣，制備MMT-NanoCaCO₃為先驅模板，通過陰離子交換，將球狀NanoCaCO₃轉變為納米HAp，獲得HAp-MMT藥物載體；同時在MMT表面通過靜電吸附作用連接殼寡糖（COS）作為連接物，利用COS氨基端共價結合羧基端，引入對抗骨髓瘤細胞具有靶向特性的多肽A54，制備一種具有主動靶向和pH響應緩釋功能的載藥微球。

具有靶向和響應緩釋特性的抗骨髓瘤載藥微球的制備方法，步驟如下：

（1）在室溫條件下，將30ml一定濃度的氯化鈣溶液勻速倒入到裝有150 ml的MMT水懸浮液的三頸燒瓶中，機械攪拌4h，充分混合均勻；