[發(fā)明專利]一種氫溴酸加蘭他敏工業(yè)化制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811484186.7
• 申請日: 2018-12-06
• 公開（公告）號: CN109336897A
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李銳;牛冰;劉杰;李世文;姚雙匯
• 申請（專利權(quán)）人: 河南中帥醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;C07B57/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氫溴酸加蘭他敏的制備方法。本發(fā)明的制備方法包括以下步驟：(1)將消旋體那維定為原料，加入拆分溶劑得到左旋那維定；(2)將左旋那維定經(jīng)三仲丁基硼氫化鋰還原得加蘭他敏游離堿，進(jìn)一步與氫溴酸反應(yīng)得氫溴酸加蘭他敏。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氫溴酸加蘭他敏的制備方法。

背景技術(shù)

加蘭他敏是一個(gè)明確的具有選擇性、競爭性及可逆性的乙酰膽堿脂酶抑制劑。另外還可提高體內(nèi)乙酰膽堿對煙堿能受體的作用，其機(jī)制可能在于對煙堿型膽堿能受體進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)，以上作用機(jī)制增強(qiáng)了阿爾海默型老年癡呆患者膽堿能系統(tǒng)的活性，同時(shí)改善患者的認(rèn)知功能。

加蘭他敏作為抗阿爾茨海默氏癥(AD)藥物于2000年7月被歐盟批準(zhǔn)后首次在英國、愛爾蘭上市。氫溴酸加蘭他敏片于2001年2月28日通過FDA批準(zhǔn)上市，商品名為RAZADYNE，在美國主要用于治療輕度或中度的阿爾茨海默氏病。在我國，加蘭他敏口服常釋劑型和注射劑已列入國家醫(yī)保目錄乙類。本品目前已在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物，具有廣泛的市場應(yīng)用前景。

現(xiàn)有的制備方法：

1)US 2006/0009640A1和US6369238B1先制備外消旋體加蘭他敏，然后用D-(+)-對甲基二苯甲酰酒石酸((+)para-toluoyltartaric acid monohydrate)進(jìn)行手性轉(zhuǎn)化，產(chǎn)率低，手性試劑成本高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

2)Organic Process Reserch&Development，1999，3，425由(-)-那維定合成(-)-加蘭他敏時(shí)，使用立體選擇性還原劑L-Selectride，L-Selectride國內(nèi)無生產(chǎn)廠家，需要進(jìn)口，價(jià)格昂貴且不易得到。

3)閻家麒：CN1554658A和劉濤等：浙江大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，40:520制備外消旋體加蘭他敏，外消旋體加蘭他敏并非是天然產(chǎn)物，無選擇性膽堿酶抑制作用，而且合成得到的也并非是外消旋體加蘭他敏一種產(chǎn)物，還有一種加蘭他敏產(chǎn)物存在，二者分離極為困難。

4)CN200810020491中用6-溴異香醛和酪胺為起始原料，兩者先縮合還原，然后甲?；?、氧化、環(huán)合制得那維定衍生物，經(jīng)還原得到消旋那維定，消旋那維定用少量(-)-那維定進(jìn)行手性誘導(dǎo)，生成(-)-

那維定，再用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮，可以以較高的ee值獲得光學(xué)活性的醇，從而很容易地得到(-)-加蘭他敏。

現(xiàn)有的制備方法存在的問題在于：

1)US 2006/0009640A1和US6369238B1提供的合成方法，產(chǎn)率低，手性試劑成本高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

2)Organic Process Reserch&Development，1999，3，425由(-)-那維定合成(-)-加蘭他敏時(shí)，使用立體選擇性還原劑L-Selectride，L-Selectride國內(nèi)無生產(chǎn)廠家，需要進(jìn)口，價(jià)格昂貴且不易得到。

3)閻家麒：CN1554658A和劉濤等：浙江大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，40:520制備外消旋體加蘭他敏，分離極為困難。

4)CN200810020491中提供的合成方法，路線長，操作復(fù)雜，收率低。

本發(fā)明主要改進(jìn)的地方在于：本發(fā)明提供一種氫溴酸加蘭他敏的制備方法，合成路線短，操作簡單，原料易得。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種氫溴酸加蘭他敏的制備方法。

本發(fā)明所述的制備方法，包括以下步驟：