[發(fā)明專利]一種氫溴酸加蘭他敏工業(yè)化制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811484186.7
• 申請日: 2018-12-06
• 公開（公告）號: CN109336897A
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李銳;牛冰;劉杰;李世文;姚雙匯
• 申請（專利權(quán)）人: 河南中帥醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;C07B57/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

1.一種氫溴酸加蘭他敏的制備方法，包括以下步驟：

(1)將消旋體那維定為原料，加入拆分溶劑得到左旋那維定；

(2)將左旋那維定經(jīng)三仲丁基硼氫化鋰還原得加蘭他敏游離堿，進(jìn)一步與氫溴酸反應(yīng)得氫溴酸加蘭他敏。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，拆分溶劑為乙醇與三乙胺的混合液。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，拆分溶劑的用量為消旋體那維定質(zhì)量的5-10倍。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，拆分溶劑中乙醇：三乙胺＝5-10：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，(1)拆分反應(yīng)溫度為30-50℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，(2)三仲丁基硼氫化鋰的用量，為左旋體那維定質(zhì)量的0.5-1.0倍，反應(yīng)溫度為15-25℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)左旋那維定：

在反應(yīng)瓶中加入體積比為9：1的乙醇-三乙胺混合液1200ml，隨后加入那維定，加熱至回流，然后體系降溫至65-68℃，再加入1g左旋那維定，降溫至40℃，攪拌3小時，懸濁液在40℃左右濃縮至原體積的三分之一，濃縮液體系降溫至5-10℃，減壓過濾，并用0-5℃的冰乙醇洗滌，60℃減壓干燥，得到左旋那維定；

(2)氫溴酸加蘭他敏的合成：

在氬氣保護(hù)下，向反應(yīng)瓶內(nèi)加入1M三仲丁基硼氫化鋰-四氫呋喃，和無水四氫呋喃的混合溶液，降溫至-20℃，保持-15℃左右，分批加入左旋那維定，在-15℃下保溫?cái)嚢?0min，然后體系升溫至20℃，攪拌1小時得到琥珀色溶液，滴加乙醇，控溫30℃，保持30min，抽濾，濾餅用四氫呋喃洗滌，將所有得到的溶液合并，加入乙醇，降溫到0℃，開始滴加氫溴酸溶液，控溫在20℃以下，調(diào)節(jié)pH小于1，加入左旋氫溴酸加蘭他敏晶種，0-5℃保溫結(jié)晶1小時，抽濾，乙醇洗滌，抽干后，得到濾餅，將濾餅60℃干燥得到氫溴酸加蘭他敏。