[發明專利]一種卡利拉嗪的制備方法

有效

• 申請號: 201811478225.2
• 申請日: 2018-12-05
• 公開（公告）號: CN111269199B
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發明（設計）人: 張敏;鄭飛
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司;上虞京新藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種卡利拉嗪的制備方法，其包括以下步驟：反式N?叔丁氧羰基?4?(2?(4?(2,3?二氯苯基)?哌嗪?1?基)?乙基)?環己胺與二甲胺在有機溶劑、縛酸劑、添加劑條件下反應，得到卡利拉嗪；本發明中卡利拉嗪的制備方法具有反應時間短，反應收率高，副產物少，后處理簡單，適于工業化生產的有點，克服了現有技術中溶劑回收難、污染環境、操作復雜等問題。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體地，本發明涉及一種卡利拉嗪的制備方法。

背景技術

卡利拉嗪(Cariprazine，CAS號：839712-12-8)，系匈牙利Gedeon Richter Ltd和美國Forest Laboratories公司聯合開發的D₃/D₂受體部分激動劑，用于治療精神分裂癥(注冊前)，躁狂癥(注冊前)，重度抑郁癥(III期)；于2015年9月17日獲美國食品藥品監督管理局批準上市。其化學名為反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲?；?環己胺，結構式如下：

抗精神病藥物主要分為典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物，目前臨床一線用藥以非典型抗精神病藥物(如D₂/5-HT_2a雙重拮抗劑)為主，卡利拉嗪為首個報道應用于抗精神分裂研究的D₃/D₂部分激動劑，兼具優先結合D₃R和DA部分激動劑的特點，在超過ED₅₀劑量100倍條件下，未見小鼠發生強直性木僵行為(僵住癥為抗精神分裂癥藥常見副作用)，錐體外系副作用(EPS)低，在水迷宮實驗中，顯著提高東莨菪堿記憶損傷大鼠的學習認知功能。因此，卡利拉嗪在抗精神分裂癥領域具有廣闊的臨床應用前景。

現有技術中，匈牙利專利Hu 0302451首先公開了卡利拉嗪的制備方法。在該專利中，使用方法A制備卡利拉嗪，即以反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-環己胺與二甲基氨基甲酰氯在三乙胺/二氯甲烷體系下反應所得，具體如下述合成路線所示。該方法得到產物的收率較低，僅為65％，反應時間長，達48h。另外采用較不穩定、有毒的酰氯為原料，存在反應收率低、原料試劑不穩定等問題。

專利CN102256955在上述方法基礎上，對其進行改進，即在反應體系中加入相轉移催化劑，如四正丁基溴化銨，并以濃的無機堿如NaOH代替有機堿三乙胺制備卡利拉嗪，反應收率為92％；另外采用較不穩定、有毒的酰氯為原料，存在原料試劑不穩定等問題。

專利CN102256954中，將中間體1與氯甲酸酯反應制備卡利拉嗪，反應收率為67％-72％，收率比較低且副產物比較多，且采用較不穩定、有毒的酰氯為原料，存在原料試劑不穩定等問題。

專利CN106543039A中，通過以1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽為原料，經過反應，鹽酸甲醇中脫Boc反應，與N,N-二甲基甲酰氯酰化反應，我們采用該路線情況下，現有技術中均在BOC氨基保護后，再進行脫保護，采用較不穩定、有毒的酰氯為原料，反應路線長、操作較為繁瑣、收率低、原料試劑不穩定等問題。

本發明中通過1-(2,3二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽為原料，經過反應，然后與二甲胺反應，本發明合成工藝中反應步驟少、反應副產物少、后處理簡單、收率高且純度高的卡利拉嗪。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于現有技術中合成路線1)副產物多、2)后處理復雜、3)收率低等缺陷，提供一種新的卡利拉嗪的制備方法。

本發明提供的卡利拉嗪的制備方法合成反應條件溫和、反應副產物少、后處理簡單、收率高、純度高且易于工業化生產的卡利拉嗪。