[發(fā)明專利]一種殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體及制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811474276.8
• 申請(qǐng)日: 2018-12-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109481403B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曲毅;程同杰;李靳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K47/36;A61K31/58;A61K9/08;A61P29/00;A61P37/08;A61P27/02
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體滴眼液及制備方法。本發(fā)明提供了一種醋酸鈣梯度法制備的殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體，將大豆卵磷脂、膽固醇制備脂膜，加入醋酸鈣溶液制備空白脂質(zhì)體，加入醋酸曲安奈德后獲得一種醋酸曲安奈德脂質(zhì)體，經(jīng)殼聚糖包覆得到殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體具有良好的藥劑學(xué)性質(zhì)，脂質(zhì)體表面呈現(xiàn)正電荷，將其與玻璃酸鈉溶液配制為滴眼液，可以提高醋酸曲安奈德的水溶性，對(duì)角膜的吸附性，并可降低其藥物毒性，與注射劑型相比，使用更為簡(jiǎn)便、安全。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體及制備方法。

背景技術(shù)

醋酸曲安奈德是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，該藥物具有強(qiáng)而持久的抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)作用，在眼科領(lǐng)域主要用于治療葡萄膜炎、黃斑水腫、年齡相關(guān)性黃斑變性等疾病。醋酸曲安奈德的給藥方式主要為局部給藥，包括結(jié)膜下注射、球后注射及玻璃體內(nèi)注射，需長(zhǎng)期、多次給藥，并發(fā)癥包括高眼壓、眼內(nèi)炎、眼內(nèi)出血、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜毒性等。在眼科臨床用藥實(shí)踐中，滴眼液使用方便、耐受性好，是眼科用藥的首選劑型。但由于醋酸曲安奈德為脂溶性藥物、穩(wěn)定性及滲透性差，直接溶于水制成的滴眼液不能有效通過(guò)眼部屏障結(jié)構(gòu)到達(dá)眼后節(jié)，無(wú)法治療眼后節(jié)疾病。而且，已有文獻(xiàn)證明，醋酸曲安奈德濃度與藥物毒性呈正相關(guān)，通過(guò)提高其濃度，既增加毒性，亦無(wú)法達(dá)到眼內(nèi)有效藥量。

脂質(zhì)體具有生物可降解性及生物相容性，包載運(yùn)輸藥物可提高藥物溶解度，促進(jìn)極性大分子穿透細(xì)胞膜；具有緩釋性，可延長(zhǎng)藥物在眼內(nèi)的半衰期；可保護(hù)藥物分子免受代謝酶的攻擊；降低藥物的毒副作用。但臨床常用的陰性脂質(zhì)體和中性脂質(zhì)體角膜表面吸附力差；且存在穩(wěn)定性較差,易出現(xiàn)絮凝、粒徑變大，不能長(zhǎng)期保存，包封率低等問(wèn)題。脂質(zhì)體包載藥物制備的滴眼液無(wú)法應(yīng)用于臨床。

殼聚糖作為一種正性多糖，具有良好的生物膜粘附性、生物相容性及抗菌活性，可促進(jìn)藥物吸收，應(yīng)用于滴眼液可顯著提高藥物性能，本領(lǐng)域既往研究中，還未公開(kāi)過(guò)殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體滴眼液。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明結(jié)合殼聚糖與脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)，提供一種殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體，提高醋酸曲安奈德的溶解度、穩(wěn)定性、吸附性以及滲透性，具有緩釋特性，毒副作用小，有效治療眼后節(jié)疾病，減少并發(fā)癥，增加患者順應(yīng)性。

為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)效果，本申請(qǐng)?zhí)峁┮韵录夹g(shù)方案：

本申請(qǐng)第一方面，提供一種殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體，該醋酸曲安奈德脂質(zhì)體以卵磷脂、膽固醇為原料通過(guò)醋酸鈣梯度法制備，醋酸曲安奈德脂質(zhì)體制備完成后包裹殼聚糖得到該殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體。

本領(lǐng)域公知，膽固醇是一種中性脂類，采用卵磷脂與膽固醇制備的脂質(zhì)體為中性脂質(zhì)體，透皮性能尚可，但是穩(wěn)定性不佳。本申請(qǐng)通過(guò)殼聚糖對(duì)該脂質(zhì)體進(jìn)行修飾，加入陽(yáng)離子表面活性劑，產(chǎn)生協(xié)同結(jié)合轉(zhuǎn)變的效果：修飾后脂質(zhì)體呈正電性，具有表面電荷排斥作用，可防止聚集；透皮效果良好，易與負(fù)電荷豐富的角膜和結(jié)膜糖蛋白結(jié)合。本申請(qǐng)通過(guò)殼聚糖的修飾獲得一種呈正電荷的脂質(zhì)體，經(jīng)電位檢測(cè)，本申請(qǐng)中脂質(zhì)體表面電位為(+13.2±0.7)mV。

本申請(qǐng)第二方面，提供上述殼聚糖修飾的醋酸曲安奈德脂質(zhì)體的制備方法，該制備方法步驟如下：

(1)將大豆卵磷脂與膽固醇溶于氯仿中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑成脂膜；

(2)加入醋酸鈣溶液，超聲水化獲得藍(lán)色乳光脂質(zhì)體混懸液，反復(fù)凍融并經(jīng)微孔器過(guò)濾后獲得透明脂質(zhì)體懸液；

(3)將步驟(2)中得到的透明脂質(zhì)體懸液放入透析袋中，以生理鹽水作為透析液進(jìn)行孵育，獲得空白脂質(zhì)體懸液；

(4)將醋酸曲安奈德以一定的藥脂比加入空白脂質(zhì)體懸液中，恒溫水浴孵育一段時(shí)間，通過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)粉碎后得到醋酸曲安奈德脂質(zhì)體；