[發明專利]一種艾地普林的合成方法

有效

• 申請號: 201811471811.4
• 申請日: 2018-12-04
• 公開（公告）號: CN109761910B
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 袁宗輝;潘源虎;嚴勉;謝書宇;瞿瑋;陶燕飛;陳冬梅;黃玲利;王玉蓮;劉振利
• 申請（專利權）人: 華中農業大學
• 主分類號: C07D239/49
• 分類號: C07D239/49
• 代理公司: 北京盛詢知識產權代理有限公司 11901
• 代理人: 張海青

本發明提供了一種艾地普林的制備方法，反應條件溫和，可操作性強，收率高。具體包括以下步驟：(1)在甲醇鈉的甲醇溶液中，加入丙烯腈制備3?甲氧基丙腈,以4?二甲氨基?3,5?二甲氧基苯甲醛為原料，與3?甲氧基丙腈進行縮合反應，制備得到中間體α?(甲氧基亞甲基)?β?(4?二甲氨基?3,5?二甲氧芐基)丙烯腈；(2)中間體在甲醇鈉的乙二醇單甲醚溶液中與硝酸胍環合制備艾地普林。本發明的制備方法，原料易得，操作簡便，收率較高，具有工業化生產的廣闊前景。

技術領域

本發明屬于獸藥化學合成領域，更具體地是涉及一種艾地普林的合成方法。

背景技術

艾地普林是一種新型二氨基嘧啶類抗菌增效劑，與同類藥物相比，具有抗菌譜廣、體內分布廣泛、消除緩慢、安全低毒等優點。臨床研究表明該藥與磺胺類抗菌藥合用對豬呼吸道疾病有顯著療效，具有較好的應用前景。作為新藥研發的一部分，其合成工藝還不成熟。美國專利US4515948、李勝斌(華中農業大學碩士學位論文，2003)、中國專利CN200810047222.3等先后報道了艾地普林的制備方法，分別如圖1、圖2和圖3所示。參考文件一：4-氨基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯為原料經酯化、甲磺化、還原制備4-二甲氨基-3,5-二甲氧基-α-甲基亞砜甲基芐醇，再與β苯胺基丙腈縮合、與碳酸胍環合五步法制備合成艾地普林，收率未見報道(圖1)。參考文件二：以對氨基苯甲酸為原料，制備專利一中的芐醇，縮合和環合收率皆為30％(圖2)。參考文件三：以4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛為原料，以苯胺和丙烯腈反應制備β苯胺基丙腈用于醛的縮合反應，再與碳酸胍環合制合成艾地普林，兩步收率分別為30.8％和88.5％，總收率為27.3％(圖3)。

參考文件一和參考文件二具有相似性，收率較低，且原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基-α-甲基亞砜甲基芐醇制備工藝繁瑣，且用到硫酸二甲酯等有毒試劑，不利于工業化生產。參考文件三原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛制備工藝簡便穩定，收率較高，但縮合反應收率偏低，且需要自行合成純化苯胺基丙腈，后處理工藝繁瑣。

因此有必要探索新型的、環保的、收率較高、工藝更為簡便的且可以過渡到規模化生產的艾地普林的合成方法。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供一種艾地普林的合成方法，以丙烯腈和甲醇鈉的甲醇溶液自行制備3-甲氧基丙腈，不經分離加入4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛，反應后直接冷卻結晶得中間體α-(甲氧基亞甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧芐基)丙烯腈，再于甲醇鈉的乙二醇單甲醚溶液中加入硝酸胍與該中間體環合得到艾地普林，該工藝方法具有環保、成本低，收率高，易于操作等優點，適合工業生產。

為實現上述目的，本發明提供了如下方案：

一種艾地普林的合成方法，包括以下步驟：

(1)在甲醇鈉的甲醇溶液中，加入丙烯腈反應得到3-甲氧基丙腈，以4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛為原料，將原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛與上述3-甲氧基丙腈進行縮合反應，制備得到中間體α-(甲氧基亞甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧芐基)丙烯腈；

(2)將中間體與硝酸胍在甲醇鈉的乙二醇單甲醚溶液中環合制備艾地普林；

其合成路線如下：

優選地，所述步驟(1)包括：

在反應容器中加入甲醇、金屬鈉，制備得到甲醇鈉的甲醇溶液，在0-5℃緩慢滴入用甲醇等體積稀釋的丙烯腈，滴加完畢后，升溫至35℃，反應3h；然后加入原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛，繼續反應6～9h；將反應液在-10℃下冷卻析晶，過濾，用甲醇沖洗濾餅，即得到中間體α-(甲氧基亞甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧芐基)丙烯腈。

優選地，所述步驟(2)包括：