[發明專利]一種戈舍瑞林緩釋微球凍干粉及其制備方法

有效

• 申請號: 201811470288.3
• 申請日: 2018-12-04
• 公開（公告）號: CN109394705B
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 唐星;張宇;何海冰;尹湉;茍靖欣;戚盼
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/52;A61K47/34;A61K47/10;A61K38/09;A61P15/00;A61P35/00;G01N30/02
• 代理公司: 沈陽圣群專利事務所(普通合伙) 21221
• 代理人: 張立新

本發明涉及一種凍干粉，尤其涉及一種水溶性多肽類藥物緩釋長效注射劑技術領域的，戈舍瑞林緩釋微球凍干粉及其制備方法。凍干粉中的每個微球包括外殼，外殼包裹著內核，內核為溫敏性凝膠，溫敏性凝膠低于人體體溫時流動性良好，在升溫至體溫后流動性降低進而膠凝，形成凝膠內核，外殼為生物可降解材料。本發明的優點效果：本發明包封率達到90%以上，釋藥由內部溫敏凝膠內核和外部生物可降解緩釋骨架材料共同控制，為雙層釋藥系統。

技術領域

本發明涉及一種凍干粉，尤其涉及一種水溶性多肽類藥物緩釋長效注射劑技術領域的，戈舍瑞林緩釋微球凍干粉及其制備方法。

背景技術

戈舍瑞林是一種合成的、促黃體生成素釋放激素的類似物，但與GnRH相比，其穩定性好、與GnRH受體親和力強、半衰期長，其效價約是GnRH 的100倍。長期使用可抑制垂體的促黃體生成激素的分泌，從而引起男性血清睪酮和女性血清雌二醇的下降，停藥后這一作用是可逆的。男性病人在第一次用藥之后21日左右，睪酮濃度可降低到去勢后的水平，在每28天用藥1次的治療過程中，睪酮濃度一直保持在去勢后的濃度范圍內。這種睪酮抑制作用可使大多數病人的前列腺腫瘤消退，癥狀改善。女性患者在初次用藥后21日左右，血清雌二醇濃度受到抑制，并在以后每28天的治療中維持在絕經后水平。這種抑制與激素依賴性的乳腺癌，子宮內膜異位癥相關。

微球(microspheres)是指藥物溶解或者分散在高分子材料基質中形成的微小球狀實體，常見粒徑一般在1～500μm之間，屬于基質型骨架微粒。它用于藥物載體的研究始于20 世紀70 年代中期，藥物制成微球后，因其對特定器官和組織的靶向性及微粒中藥物釋放的緩釋性，已經成為近年來新型釋藥系統研究的熱點之一。生物可降解聚合物是指一些能夠在水、酶作用下降解的高分子材料，他們作為微球、納米粒的主要骨架材料，在多肽非經脈注射藥物傳遞系統和長效注射劑領域都得到廣泛的研究和應用。常用的生物可降解聚合物包括白蛋白、明膠、葡聚糖、淀粉、聚乳酸、聚內酯、聚乳酸－羥基乙酸、聚鄰酯和聚酐等。目前最常用的為聚丙交酯（ployLactide）、聚丙交酯/乙交酯（poly Lactide -co-glycolide， PLCG）、聚乳酸（ploy lactic acid，PLA）、聚乳酸/羥基乙酸（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）、聚羥丁酸、聚己內酯（PCL）等。其中乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)在體內能完全降解為乳酸和乙酸，再經過三羧酸循環轉化為水和二氧化碳排至體外，其無毒且能在體內緩慢降解，大大改進了藥物的輸送方式，延長了藥物釋放時間，使藥物達到了可控釋放，因而提高了藥效，保證了機體的安全。PLGA已經被美國FDA批準為可用于人體的藥物輸送系統載體材料，被廣泛用于緩釋長效注射劑的研究中。PLGA是由乳酸和羥基乙酸按一定比例聚合而成，可以通過調節PLGA分子量(Mw)、乳酸(LA)和羥基乙酸(GA)的比例，得到不同降解速率的載體材料。PLGA通過材料的表面融蝕和內部蝕解兩種機制控制藥物釋放。緩釋微球是以生物可降解聚合物為載體材料制成的微球，通過微球內部的孔道及高分子材料自身的融蝕降解，使藥物通過擴散等方式在一定時間內，以恒定速率釋放到環境中，來控制蛋白質在體內外的釋放行為，達到緩慢釋放的效果。最常見的緩釋微球是使用生物可降解材料制備的PLGA微球。PLGA微球作為生物可降解型緩控釋或定向給藥體系的主要劑型早已成為國內外研究的重點，由于PLGA無毒、無刺激、無致癌性，同時又具有生物相容性和生物降解性，因此在緩控釋或定向給藥體系領域中應用極為廣泛。PLGA微球體系能夠控制微球大小、延緩藥物降解、延長藥物釋放時間、靶向釋放、降低藥物毒性和刺激性等。