[發(fā)明專利]一種頭孢噻肟鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811466334.2
• 申請日: 2018-12-03
• 公開（公告）號: CN110393721B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發(fā)明（設計）人: 張世平
• 申請（專利權）人: 廣東金城金素制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61P15/00;A61P31/00;A61P1/00;C07D501/34;C07D501/06;C07D501/12
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 范國鋒;李國紅

本發(fā)明提供了一種頭孢噻肟鈉或其組合物、制備方法、制劑和用途。該頭孢噻肟鈉或其組合物中活性成分頭孢噻肟鈉的質量含量為98％以上，雜質含量低，使用安全性高。本發(fā)明提供制備方法通過將AE?活性硫酯和7?ACA反應得到頭孢噻肟酸；再與頭孢噻肟酸生成鈉鹽，即可得到頭孢噻肟鈉。制備方法簡單，穩(wěn)定可靠，生產工藝穩(wěn)定性強。因此，該頭孢噻肟鈉或其組合物可以用于制藥用途，特別是用于治療經陰道/腹腔子宮切除、胃腸道、泌尿生殖道術前預防感染和術后感染。

技術領域

本發(fā)明涉及一種抗生素藥物，特別涉及頭孢噻肟鈉、制備方法及其制劑和用途。

背景技術

頭孢噻肟鈉為第三代頭孢菌素，對革蘭陰性菌的作用更強。其抗菌譜廣，包括嗜血性流感桿菌、大腸桿菌、沙門桿菌、克雷白產氣桿菌屬及奇異變形桿菌、奈瑟菌屬、葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌等。國內品牌有凱福捷，臨床上主要用于各種敏感菌的感染，如呼吸道、五官、腹腔、膽道、腦膜炎、淋病、敗血癥等。

在臨床應用中，頭孢噻肟鈉具有3-5％的不良反應發(fā)病率，如皮疹、藥物熱、靜脈炎、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振；堿性磷酸酶或血清氨基轉移酶輕度升高、暫時性血尿素氮和肌酐升高；白細胞減少、酸性粒細胞增多或血小板減少；頭痛、麻木、呼吸困難和面部潮紅等，極少數病人還可發(fā)生粘膜念珠菌病。

引起不良反應的發(fā)病因素有很多，患者體質差異、給藥劑量、聯(lián)合用藥、飲食等，都可能引起嚴重的藥物不良反應。對于抗生素藥物而言，藥品的質量對于不良反應的發(fā)生也具有顯著的影響，不同廠家不同批次藥品中含有的雜質種類或含量的不同更是引起抗生素過敏的重要原因。

藥品中雜質的種類和含量與生產廠家的生產工藝密切相關，同時也與藥品的儲存條件息息相關。抗生素藥物在臨床中的用藥范圍和受眾人群很廣，因此，提高頭孢類藥品的生產質量，提高藥物的純度和降低雜質的含量，對于提高患者用藥安全起到了重要作用。因而提高雜質控制水平、提高藥物穩(wěn)定性、保證產品質量可控越來越受到醫(yī)藥企業(yè)的重視。

頭孢噻肟鈉一般合成制得，不同合成路線和控制參數可能會導致產品中雜質的種類和含量不同。基于現(xiàn)有技術中的問題，本發(fā)明人對頭孢噻肟鈉的合成和工藝進行改進，提高頭孢噻肟鈉的質量，改善臨床療效和使用安全性。

發(fā)明內容

為了解決上述問題，本發(fā)明人進行了銳意研究，結果發(fā)現(xiàn)：通過對頭孢噻肟鈉的合成物料和合成工藝進行改進，降低了其中雜質的含量，提高了頭孢噻肟鈉的純度和質量穩(wěn)定性，有利于改善臨床用藥安全性和提高療效，從而完成了本發(fā)明。

本發(fā)明的目的在于提供以下方面：

第一方面，本發(fā)明提供一種頭孢噻肟鈉或其組合物，該頭孢噻肟鈉或其組合物中包括頭孢噻肟鈉，其中以頭孢噻肟鈉計活性成分質量的含量在98％以上；其中，

所述頭孢噻肟鈉或其組合物中還包括雜質A，

雜質A的質量含量為0.1％～0.2％。

進一步地，所述頭孢噻肟鈉或其組合物中還包括雜質B：

雜質B的質量含量為0.1～0.2％；

優(yōu)選還包括雜質C：

雜質C的質量含量為0.05～0.1％。

本發(fā)明還提供了一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

步驟1、AE-活性硫酯和7-ACA反應得到頭孢噻肟酸；

步驟2、頭孢噻肟酸生成鈉鹽，得到頭孢噻肟鈉或其組合物。

在所述步驟1中，將7-ACA分散和溶解于反應溶劑中，氮氣保護，攪拌下將反應體系的溫度降溫至0～5℃；