[發明專利]一種頭孢噻肟鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201811466334.2
• 申請日: 2018-12-03
• 公開（公告）號: CN110393721B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 張世平
• 申請（專利權）人: 廣東金城金素制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61P15/00;A61P31/00;A61P1/00;C07D501/34;C07D501/06;C07D501/12
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 范國鋒;李國紅

1.一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

步驟1、氮氣保護下，將100g?7-ACA分散于600g二氯甲烷中，攪拌降溫到0-2℃，攪拌30min，滴加92.8g三乙胺，加完攪拌30min，向反應體系中分5批加入142.8g?AE-活性硫酯，溫度嚴格控制在0-2℃，加完后反應1h；反應結束后抽濾，濾餅用200g二氯甲烷淋洗后合并有機相用300g水萃取，有機相用100g水反萃兩次，合并水相；加入50g乙醇，控溫下滴加濃鹽酸，調節pH至3.0，攪拌析晶2h；抽濾，100g乙醇水溶液淋洗，乙醇體積分數80％，再用50g異丙醇淋洗；45℃真空干燥6h，得頭孢噻肟酸158.5g，收率94.6％；

步驟2、稱取100g注射用水，加入3g亞硫酸氫鈉，加入100g頭孢噻肟酸，溶解后攪拌30min，分3批加入摩爾比為1:3的乙酸鈉和異辛酸鈉35g，嚴格控制溫度在0～5℃，調節pH至6，加入0.5g活性炭攪拌30min，過濾，將濾液升溫至20℃，1.3ml/min的滴速加入150mL異丙醇至溶液渾濁，加入1g晶種，保溫下20轉/分攪拌30min；再次滴加80mL異丙醇，滴加1h，加完后以0.5℃/分的降溫速率降溫至10℃，保溫養晶30min，養晶過程中攪拌速度為45r/min；結束后降溫至0～5℃析晶2h，過濾，用0～5℃異丙醇50g淋洗，于45℃真空干燥，得頭孢噻肟鈉103g，收率98.3％；

該頭孢噻肟鈉中活性成分頭孢噻肟的質量含量為94.4％，按無水物計，

所述頭孢噻肟鈉中包括雜質A：

雜質A的質量含量為0.03％；

所述頭孢噻肟鈉中還包括雜質B：

雜質B的質量含量為0.01％；

所述頭孢噻肟鈉中未檢出雜質C：

2.一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

步驟1：氮氣保護下，將100g?7-ACA分散于750g二氯甲烷中，攪拌降溫到2-4℃，攪拌30min，滴加74.9g三乙胺，加完攪拌30min，向反應體系中分3批加入130.7g?AE-活性硫酯，溫度嚴格控制在2-4℃，加完后反應1h；反應結束后抽濾，濾餅用200g二氯甲烷淋洗后合并有機相用300g水萃取，有機相用100g水反萃兩次，合并水相；加入50g乙醇，控溫下滴加濃鹽酸，調節pH至2.5，攪拌析晶2h；抽濾，100g乙醇水溶液淋洗，乙醇體積分數85％，再用50g異丙醇淋洗；48℃真空干燥6h，得頭孢噻肟酸159.2g，收率95.1％；

步驟2：稱取105g注射用水，加入5g亞硫酸氫鈉，加入100g頭孢噻肟酸，溶解后攪拌30min，分3批加入摩爾比為1:2.5的乙酸鈉和異辛酸鈉32.7g，嚴格控制溫度在0～5℃，調節pH至5.5，加入0.5g活性炭攪拌30min，過濾，將濾液升溫至18℃，1.3ml/min的滴速加入175mL異丙醇至溶液渾濁，加入1g晶種，保溫下10轉/分攪拌30min；再次滴加70mL異丙醇，滴加1h，加完后以0.4℃/分的降溫速率降溫至12℃，保溫養晶30min，養晶過程中攪拌速度為60r/min；結束后降溫至0～5℃析晶2h，過濾，用0～5℃異丙醇50g淋洗，于48℃真空干燥，得頭孢噻肟鈉102g，收率97.3％；

該頭孢噻肟鈉中活性成分頭孢噻肟的質量含量為94.8％，按無水物計，

所述頭孢噻肟鈉中包括雜質A：

雜質A的質量含量為0.04％；

所述頭孢噻肟鈉中還包括雜質B：

雜質B的質量含量為0.02％；

所述頭孢噻肟鈉中未檢出雜質C：