[發明專利]一種制備鹽酸西那卡塞中間體和方法

有效

• 申請號: 201811454868.3
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN109535006B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 廖藝;李顏
• 申請（專利權）人: 廖藝
• 主分類號: C07C209/60
• 分類號: C07C209/60;C07C211/30;C07C209/74
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發明提供一種制備鹽酸西那卡塞的中間體化合物和制備方法，該中間體化合物具有式(I)所示結構：其中，X選自Br和Cl。該制備鹽酸西那卡塞的方法以3?鹵代丙醛與(R)?1?萘乙胺為起始化合物，經中間體化合物式(I)制備鹽酸西那卡塞。該方法簡單易行、原料易得、環保、路線短、收率高、純度好、易于工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種制備鹽酸西那卡塞的中間體和方法。

背景技術

西那卡塞是被稱為擬鈣劑(calcimimetics)的新一類化合物中第一個藥物，能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素(PTH)的分泌。鹽酸西那卡塞的化學名稱為N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽，分子式C₂₂H₂₂F₃N·HCl(CAS號：364782-34-3)，也稱為CNC-HCl，其結構如下所示：

據報道，目前有以下幾種方法可用于制備鹽酸西那卡塞：

方案一：采用還原胺化反應制備西那卡塞鹽酸鹽，以間三氟甲基苯丙醛和R-1-(1-萘基)乙胺為原料，經四異丙醇鈦催化劑成席夫堿，再經氰基硼氫化鈉還原亞胺、鹽酸成鹽制得(比如美國專利US 6211244)。其反應路線如下所示：

但是采用該方法所得產品中含有的還原雜質含量較高，在留樣過程中產品的穩定性下降較快。此外，此路線副反應多，使用的四異丙醇鈦價格昂貴，反應成本高，氰基硼氫化鈉有劇毒，不適合工業化生產。

方案二：以3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇為原料，將羥基轉化成易離去基團，在堿存在下與R-(1-萘基)乙胺經縮合反應制備西那卡塞，其原料3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇通過3-溴三氟甲基苯與丙烯酸乙酯經Heck偶聯、還原等反應制得(比如WO2006125026、或美國專利US7250533)。其反應路線如下：

但是所述反應中用到的丙烯酸乙酯致癌，易燃且不穩定，而且反應路線過長，不適合工業化生產。

方案三：一系列通過還原方案制備西那卡塞的方法，其主要涉及反應路線：

該反應又因反應體系的選擇不同，主要分為以下幾種，以下反應均需在加熱或高溫、回流下進行：

(1)

該方法以硼烷還原制備鹽酸西那卡塞。但是BH₃/THF溶液毒性大、穩定性差、價格昂貴，并不適于工業化生產。

(2)

該方法以硼烷/二甲硫醚制備鹽酸西那卡塞，三氟化硼乙醚試劑為劇毒品，并且后處理過程中會釋放大量的有毒氣體，污染環境，不適合大量產業化制備。

(3)

該方法其以硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系還原制備鹽酸西那卡塞。制備過程中使用了大量的三氟化硼乙醚，其為劇毒品，并且在后處理過程中會釋放出大量的有毒氣體，污染環境，不適合大量產業化制備。

(4)

該方法以氫化鋁鋰還原制備鹽酸西那卡塞。在LiAlH₄/THF、HCl/正庚烷的反應體系下，氫化鋁鋰太過活潑容易還原過度或還原不完全，且不安全，不適合大量產業化制備。

(5)

該方法以紅鋁為還原劑，雖然紅鋁較為經濟，穩定性也不錯，但是使用時為了便于儲存和運輸，需要配成溶液，在工業化的生產中鐵需要經特殊的管道輸送，并不利于大量的生產以產業化的實現。

發明內容