[發(fā)明專利]生物催化制備(R)-4-癸醇的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811453166.3
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN109371067A
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫豐來;李杰;蔡小飛;林金光;劉立輝;朱景仰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海合全藥業(yè)股份有限公司;常州合全藥業(yè)有限公司;上海合全藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C12P7/04
• 分類號: C12P7/04
• 代理公司: 上海浦一知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31211
• 代理人: 鄭權(quán)

本發(fā)明公開一種生物催化制備(R)?4?癸醇的方法，是以4?癸酮為原料，在氫源和輔酶存在的條件下，通過酶催化反應(yīng)制備(R)?4?癸醇；其中，酶催化反應(yīng)所用的酶選自酮還原酶、醛酮還原酶、羰基還原酶或醇脫氫酶中的至少一種；酶催化反應(yīng)的pH為6～8，反應(yīng)溫度為15～50℃；氫源選自異丙醇，或葡萄糖，或異丙醇與葡萄糖的混合物；輔酶選自NAD、NADH、NADP或NADPH中的至少一種。在本發(fā)明的制備方法能夠以高轉(zhuǎn)化率獲得高光學純度的(R)?4?癸醇產(chǎn)品，然后經(jīng)過常規(guī)的后處理操作，即可高收率的制備得到化學純度高、光學純度高的手性產(chǎn)物(R)?4?癸醇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物制藥和生物化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酶法不對稱還原制備對映體純的(R)-4-癸醇的方法。

背景技術(shù)

(R)-4-癸醇(如式II所示)是一種常見且應(yīng)用廣泛的手性醇。由于手性醇的手性中心接有一個活潑的羥基官能團，使得該類物質(zhì)成為合成許多重要手性藥物、農(nóng)用化學品和天然產(chǎn)品的關(guān)鍵手性中間體。

目前，在制備(R)-4-癸醇的方法(包括傳統(tǒng)化學法和生物酶催化法)中，主要通過格氏試劑催化的化學方法獲得單一構(gòu)型的手性癸醇。

相關(guān)文獻(Tetrahedron Asymmetry,2012,23(8),583-586)報道，以乙酸乙烯酯為底物，脂肪酶為手性催化劑，對消旋體4-癸醇進行手性拆分。反應(yīng)在30℃下進行16小時，產(chǎn)物手性純度小于85％，轉(zhuǎn)化率小于45％。該方法雖采用酶作為催化劑，反應(yīng)條件溫和，但轉(zhuǎn)化率和立體選擇性均不理想。

此外，通過酶催化制備高光學純度的(R)-4-癸醇的生物制備方法，目前仍沒有相關(guān)文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供一種高收率高手性純度的(R)-4-癸醇的制備方法，主要解決現(xiàn)有制備方法工藝條件復雜，難以得到光學純度高的手性產(chǎn)品，難以實現(xiàn)大規(guī)模制備手性純度高的(R)-4-癸醇的技術(shù)問題。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種生物催化制備(R)-4-癸醇的方法，是以4-癸酮(式I化合物)為原料，在氫源和輔酶存在的條件下，通過酶催化反應(yīng)制備(R)-4-癸醇(式II化合物)；其中，

所述酶催化反應(yīng)所用的酶選自酮還原酶、醛酮還原酶、羰基還原酶或醇脫氫酶中的至少一種；

所述酶催化反應(yīng)的pH為6～8，反應(yīng)溫度為15～50℃；

所述氫源選自異丙醇，或葡萄糖，或異丙醇與葡萄糖的混合物；

所述輔酶選自NAD、NADH、NADP或NADPH中的至少一種。

具體反應(yīng)式為：

優(yōu)選的，所述酶催化反應(yīng)所用酶為酮還原酶。更優(yōu)選的，所述酮還原酶為購自合全藥業(yè)的試劑編號為R314124或R110202的還原酶。

優(yōu)選的，所述酶催化反應(yīng)所用酶的用量為原料質(zhì)量的0.002～10倍；更優(yōu)選的，酶的用量為原料質(zhì)量的0.02～1倍。

優(yōu)選的，所述氫源的用量為原料質(zhì)量的0.5～10倍；更優(yōu)選的，所述氫源中還可以添加葡萄糖脫氫酶(GDH)；所述葡萄糖脫氫酶(GDH)的用量為原料質(zhì)量的0.01～1倍。

優(yōu)選的，所述輔酶為NAD和NADP的組合物。其中，NAD的用量為原料質(zhì)量的0.001～0.1倍，NADP的用量為原料質(zhì)量的0.001～0.1倍。

優(yōu)選的，所述酶催化反應(yīng)的pH為6.2～7.5，反應(yīng)溫度為20～40℃。