[發(fā)明專利]一種依托度酸光降解雜質(zhì)及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811451706.4
• 申請(qǐng)日: 2018-11-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109485616B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;郝大偉;劉東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D267/00
• 分類號(hào): C07D267/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種依托度酸光降解雜質(zhì)及其制備方法。本發(fā)明采用將依托度酸溶解在有機(jī)溶劑中，在有氧的條件下進(jìn)行光照破壞，并采用超臨界流體色譜分離純化即可得到高純度的依托度酸光降解雜質(zhì)。本發(fā)明所得依托酸酸光降解雜質(zhì)總收率超過(guò)48％，超臨界流體色譜純化收率超過(guò)90％，所得依托度酸光降解雜質(zhì)純度高達(dá)99.01％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種依托度酸光降解雜質(zhì)及其制備方法。

背景技術(shù)

依托度酸(etodolac)是吡喃糖羧酸類甾體抗炎藥，通過(guò)阻斷環(huán)氧合酶的活性，從而抑制了前列腺素(PG)的合成，具有抗炎、解熱和陣痛作用。臨床上用于治療術(shù)后疼痛、緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。同時(shí)，藥物廣泛使用已經(jīng)成為新興的環(huán)境污染因素。對(duì)藥品生產(chǎn)中各雜質(zhì)項(xiàng)的研究和控制是非常必要的。

徐梅桔等(高效液相色譜法測(cè)定依托度酸的含量，廣東化工，2013,40，(5)19-23)公開(kāi)了將依托度酸分別進(jìn)行酸破壞、堿破壞、氧化破壞、光破壞及熱破壞試驗(yàn)，并對(duì)破壞試驗(yàn)后的成分進(jìn)行檢測(cè)，得到破壞試驗(yàn)后的高效液相色譜圖，但是沒(méi)有給出各相應(yīng)雜質(zhì)項(xiàng)。

楊婉花，(高效液相色譜法測(cè)定依法度酸緩釋片中的有關(guān)物質(zhì)，中國(guó)藥房，2005年第16卷第17期，1330-1332)公開(kāi)了幾種依托度酸緩釋片破壞試驗(yàn)的四種雜質(zhì)及其高效液相色譜檢測(cè)條件。

由以上可知，依托度酸的穩(wěn)定性較差，受酸、堿、光和熱等破壞，可產(chǎn)生幾十種雜質(zhì)，這些雜質(zhì)的產(chǎn)生對(duì)臨床用藥存在潛在威脅，為了更好地實(shí)現(xiàn)該藥品的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，標(biāo)準(zhǔn)中必須嚴(yán)控各項(xiàng)雜質(zhì)，明確各雜質(zhì)項(xiàng)是急需解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種依托度酸光降解雜質(zhì)化合物，該化合物結(jié)構(gòu)式如式Ι所示。

本發(fā)明還提供了式Ι雜質(zhì)化合物的制備方法，依托度酸樣品溶解后經(jīng)光照破壞再純化即得式Ι依托度酸光降解雜質(zhì)化合物。反應(yīng)式如下所示。發(fā)明人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，式Ι依托度酸光降解雜質(zhì)化合物可能會(huì)發(fā)生進(jìn)一步的降解，需要將光照破壞后的依托度酸溶液，進(jìn)行純化得到高純度的式Ι雜質(zhì)化合物。然而采用正相色譜或反相色譜制備純化式Ι雜質(zhì)化合物在后處理過(guò)程中易發(fā)生降解。發(fā)明人采用超臨界流體色譜對(duì)式Ι雜質(zhì)化合物進(jìn)行純化，并改進(jìn)流動(dòng)相，能夠有效提高式Ι雜質(zhì)化合物的收率和純度，并進(jìn)一步有效防止了式Ι雜質(zhì)化合物的再降解。

本發(fā)明所提供的式Ι依托度酸光降解雜質(zhì)化合物的制備方法包括如下步驟：

(1)、將依托度酸溶解在有機(jī)溶劑中，對(duì)依托度酸溶液進(jìn)行光照破壞得依托度酸光照破壞液；

(2)、超臨界流體色譜純化步驟(1)所得依托度酸光照破壞液，收集含目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫流出液；

(3)、快速濃縮蒸干步驟(2)所得洗脫流出液即得式Ι依托度酸光降解雜質(zhì)化合物。

優(yōu)選地，步驟(1)中所述有機(jī)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑或C1-C4烷醇的一種或幾種，更加優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醇或甲醇。

優(yōu)選地，步驟(1)中所述的光照強(qiáng)度為3000～6000Lx，光照時(shí)間為10～20h。

優(yōu)選地，步驟(1)中所述的光照破壞是在有氧條件下進(jìn)行的。更加優(yōu)選地，所述的有氧條件是指先將依托度酸溶解在有機(jī)溶劑中，加入雙氧水溶液再進(jìn)行光照破壞；或?qū)⒁劳卸人崛芙庠谟袡C(jī)溶劑中，光照破壞時(shí)通入空氣或氧氣。