[發(fā)明專利]吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽、包含吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽的藥物及應(yīng)用

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• 申請日: 2018-11-29
• 公開（公告）號: CN109535133A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 阮慶國;賀曉珍;劉芮伶;黃曉雯;邊江;范婷婷;何熙月;粟武;武春雷
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳先進技術(shù)研究院
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61P37/06;A61P17/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P19/04;A61K31/496
• 代理公司: 北京超凡志成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11371
• 代理人: 周文波

本發(fā)明提供了一種吡咯?咪唑類雜環(huán)多肽、包含吡咯?咪唑類雜環(huán)多肽的藥物及應(yīng)用，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明提供的吡咯?咪唑類雜環(huán)多肽，能夠特異性結(jié)合IL?23p19啟動子中c?Rel結(jié)合位點。其特異型強、性質(zhì)穩(wěn)定，能夠避免系統(tǒng)性免疫抑制帶來的副作用，并且具有分子量小、生物活性高、結(jié)構(gòu)易修飾，給藥方式更方便，可以在體內(nèi)穩(wěn)定發(fā)揮治療作用。本發(fā)明提供的包含上述吡咯?咪唑類雜環(huán)多肽的藥物，具有療效顯著、代謝穩(wěn)定、生物利用度高且無毒副作用的優(yōu)點。本發(fā)明還提供了上述的吡咯?咪唑類雜環(huán)多肽或藥物在制備IL23?p19的抑制劑中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽、包含吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽的藥物及應(yīng)用。

背景技術(shù)

自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病，可造成較高的發(fā)病率和死亡率。其中，較為常見的疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE)和人類炎癥性脫髓鞘疾病多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis,MS)是由IL-23刺激Th17細胞分泌IL-17等細胞因子介導(dǎo)發(fā)生的，針對IL-12/23p40從而下調(diào)Th1和Th17應(yīng)答是治療EAE和MS的一條潛在途徑。銀屑病是一種由免疫異常導(dǎo)致的慢性炎癥性增生性皮膚病，由多基因因素和環(huán)境因素共同影響。研究認為IL-23/IL-17軸是發(fā)病的關(guān)鍵，由抗原呈遞細胞產(chǎn)生的IL-23誘導(dǎo)維持Th17細胞分化，而Th17細胞產(chǎn)生的促炎性細胞因子如IL-17，介導(dǎo)表皮增生、角質(zhì)細胞免疫活化和銀屑病固有的組織炎癥。

然而，目前在對EAE或銀屑病等自身免疫性疾病的預(yù)防治療研究中，大多數(shù)是基于免疫學(xué)或神經(jīng)生物學(xué)干預(yù)治療自身免疫性疾病的途徑，并且，大量的研究都證實利用免疫調(diào)節(jié)途徑可以治療和改善自身免疫性疾病，但由于在自身免疫性疾病中免疫系統(tǒng)和免疫機制極其復(fù)雜，由于相關(guān)動物模型與人類相關(guān)疾病的復(fù)雜性和差別仍然難以明確，一些藥物難以做到完全適用于治療，某些試驗成功的治療方法仍需重新評估。例如，目前已經(jīng)被批準(zhǔn)并廣泛應(yīng)用的人類炎癥性脫髓鞘疾病多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis,MS)治療策略IFN-beta(干擾素β)、GA(醋酸格拉替雷)和抗VLA-4(遲現(xiàn)抗原4)抗體等，均已在所有EAE模型中經(jīng)過研究驗證，但同時也有許多EAE治療成功的案例并沒有轉(zhuǎn)化為類似的MS治療成功。又如通過免疫抑制的系統(tǒng)性治療途徑(如糖皮質(zhì)激素等)，由于非特異性的免疫抑制，長期使用會出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

此外，多肽類藥物的研究是新藥研發(fā)的重要方向，然而許多天然大分子多肽，由于其分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜等特點，代謝不穩(wěn)定且生物利用度低，在臨床用藥方面受到限制。近年來，小分子多肽類藥物因其具有分子量小、生物活性高以及結(jié)構(gòu)易修飾等特點，開啟了多肽類藥物研發(fā)的新熱點，并有多個此類藥物已上市或已進入臨床研究階段。但是，在基因靶向療法中，很多小分子藥物往往會干擾正常基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，具有廣泛的細胞毒性，這也是研發(fā)基因靶向藥物中的難題。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個目的在于提供一種吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽，以至少緩解現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。

本發(fā)明的第二個目的在于提供包含上述吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽的藥物，該藥物與吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽具有相同的有益效果，且療效顯著、代謝穩(wěn)定、生物利用度高且無毒副作用。

本發(fā)明的第三個目的在于提供上述吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽或藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了一種吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽，所述吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽能夠特異性結(jié)合IL-23p19啟動子中c-Rel結(jié)合位點。

進一步地，所述吡咯-咪唑類雜環(huán)多肽選自具有N-甲基吡咯、N-甲基咪唑、N-甲基-3-羥基吡咯芳香氨基酸中的兩種或三種的偶聯(lián)物。