[發明專利]一種3-氨基-氧雜環丁烷衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811450090.9
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN109988126B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 張雷亮;徐峰;劉貴華
• 申請（專利權）人: 南京富潤凱德生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D305/08
• 分類號: C07D305/08;C07D305/14;C07D491/107;C07D493/10;C07D405/04;C07D405/14;C07D407/12
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本發明公開了一種3?氨基?氧雜環丁烷衍生物及其制備方法和應用，以化合物II和化合物III為原料，在堿1存在的條件下，制備得到化合物IV，化合物IV在還原劑作用下，制備得到化合物V，化合物V在30％～98％硫酸或者堿和關環試劑的作用下，反應生成化合物VI：3?氨基?氧雜環丁烷衍生物；化合物VI在氫源、氫源/催化劑或者氫源/去保護試劑存在的條件下發生還原反應，得到化合物I。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種3-氨基-氧雜環丁烷衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

3-氨基-氧雜環丁烷衍生物是一類非常重要的、有著廣泛應用的藥物中間體，比如安斯泰來制藥集團公司開發的MGLUR1受體拮抗劑，非阿片類鎮痛劑都包含3-氨基-氧雜環丁烷片段分子。

葛蘭素史克公司開發的PRMT5受體拮抗劑也同樣運用3-氨基-氧雜環丁烷片段：

常規合成3-氨基-氧雜環丁烷的方法，一般有如下三種：

1.從對應羥基經過磺酸酯，再和疊氮鈉反應得到疊氮，經過還原而得；

2.從對應的酮，和鹽酸羥胺做成肟，再經過還原而得；

3.從對應的羧酸，經過庫爾提斯重排反應得到。

以上三種途徑，都存在原料不容易得到，成本昂貴，合成路線長，不經濟的缺點。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種3-氨基-氧雜環丁烷衍生物及其制備方法，以及其在藥物化學中的應用。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種結構式VI的3-氨基-氧雜環丁烷衍生物：

其中：R和R₁分別獨立地選自C1～C6直鏈或支鏈烷基、C3～C6環烷基或雜環烷基、芐基、α-甲基芐基、對甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、二苯甲基或者R和R₁共同組成鄰苯二甲酰基；

R₃和R₄分別獨立地選自H、C1～C6直鏈或支鏈烷基、苯基、取代苯基或者R₃和R₄共同組成C4～C6的環烷和雜環烷，其中雜環烷中與螺原子相鄰的原子為C；其中，R₃和R₄不同時選自H。

上述衍生物可以為：

一種結構式VI的3-氨基-氧雜環丁烷衍生物的制備方法：

以化合物V為原料

在硫酸或者堿/關環試劑的作用下，反應生成化合物VI，

其中：R和R₁分別獨立地選自C1～C6直鏈或支鏈烷基、C3～C6環烷基或雜環烷基、芐基、α-甲基芐基、對甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、二苯甲基或者R和R₁共同組成鄰苯二甲酰基；

R₃和R₄分別獨立地選自H、C1～C6直鏈或支鏈烷基、苯基、取代苯基或者R₃和R₄共同組成C4～C6的環烷和雜環烷，其中雜環烷基中與螺原子相鄰的原子為C；其中，R₃和R₄不同時選自H；